AFTD pratade nyligen med Passage Bios verkställande direktör William Chou, MD, om hans kollegors arbete med att utveckla ett effektivt läkemedel utformat för att behandla FTD-GRN.

*Svaren har redigerats för klarhet och längd.

 

Kan du dela med dig av lite bakgrund om Passage Bios tillvägagångssätt för att utveckla ett FTD-fokuserat läkemedel?

Som vi vet finns det vissa former av FTD som drivs av en genetisk variant, och det finns en form där vissa personer med FTD har en brist på granulingenen. Med denna brist gör människor inte tillräckligt med ett viktigt protein som kallas progranulin, och detta är en drivkraft för de problem som uppstår hos vissa människor som har FTD. Vårt tillvägagångssätt på Passage Bio är en adenoassocierad virusgenterapi (AAV) som ger människor en fungerande granulingen som gör det möjligt för dem att producera sitt eget progranulin. Hypotesen är att en högre nivå av progranulin kommer att vara fördelaktigt för personer som får diagnosen FTD orsakad av en GRN variant.

Vi levererar vår terapi, PBFT02, genom en intracisternal magnaprocedur – det är en tvåminutersprocedur som liknar en lumbalpunktion eller epidural. Eftersom vi administrerar det närmare hjärnan för att maximera mängden av vår AAV-genterapi som kommer till hjärnan, gör vi det under datortomografi (CT) vägledning. Vi rekryterar aktivt människor för att delta i vår pågående kliniska prövning i USA och andra länder.

AFTD Notera: GRN-genen gör ett protein som kallas progranulin (PGRN). PGRN fungerar som en vårdare av hjärnans nervceller, eller neuroner. PGRN bidrar till nervcellsutveckling, överlevnad, funktion, underhåll och reparation. PGRN hjälper också till att minska inflammation. Även om PGRN inte är helt förstådd, vet vi när PRGN-nivåer reduceras (på grund av en patogen variant i en kopia av GRN-genen), ackumuleras onormala nivåer av TDP-43, vilket orsakar FTD.

Vad inspirerar dig och dina kollegor att arbeta inom området FTD och neurodegenerativa sjukdomar?

Jag har arbetat i flera andra genterapiprogram, och när du väl har kunnat förändra en persons liv – antingen potentiellt bota dem från cancer eller göra det så att de inte drabbas av fler försvagande symtom – när du väl får den där känslan av att , "Wow, vi kan göra så stor inverkan på människor," du vill ha mer. Det är vad genterapier har potential att göra – de kan göra en dramatisk förändring i en människas liv. Det är otroligt tillfredsställande att kunna göra det.

Jag utbildade mig i internmedicin och geriatrisk medicin, så jag har tagit hand om många människor med demens, och jag har hjälpt många familjer som har kämpat med de medicinska, sociala och känslomässiga effekterna av att ta hand om en älskad en med demens. Personligen är det väldigt speciellt för mig att kunna påverka personer med demens och deras familjer – särskilt med en sjukdom som FTD.

Det finns en interaktion i mitt minne från AFTD Education Conference. Jag pratade med en familjemedlem, en dotter till en person med FTD. Hennes pappa hade en genetisk variant av FTD, och hon hade testats och fick reda på att hon hade den genetiska varianten, även om hon är helt asymptomatisk. Det jag minns mest av den här diskussionen var hur brådskande jag verkligen kände av henne – det var påtagligt, det var känslomässigt. Jag kände det inombords. När vi avslutade konferensen den dagen skickade jag ett e-postmeddelande till alla på Passage Bio och ville dela den historien och förmedla hennes brådska, eftersom vi är i ett lopp totalt sett, men vi är i ett lopp om den här kvinnan. Jag kunde känna det för henne – vi måste komma dit snabbt eftersom hon ser till oss för att komma dit. Det gör det vi gör mer meningsfullt.

Vad hoppas du att folk ska lära sig och förstå om FTD?

För det allmänna samhället tror jag att det är väldigt viktigt att förstå att FTD är sin egen enhet och som skiljer sig från andra former av demens, eftersom det många gånger är de drabbade och deras familjer som uppmärksammar läkarna på något. drivkrafterna bakom en tidigare diagnos. Du kan inte få diagnosen om du inte går till doktorn och säger "Hej, något är annorlunda." De subtila förändringarna som händer i FTD kan vara annorlunda än vad en person kan förvänta sig med något som Alzheimers – det kanske inte bara är minnesförlust. Demens kan vara förändringar i kommunikationen, det kan vara personlighetsförändringar. Medvetenhet om detta är avgörande för att påskynda diagnosen totalt sett.

För FTD-gemenskapen tror jag att det är viktigt att diagnostiserade personer, deras familjer och deras behandlande läkare förstår att behandlingar utvecklas för FTD, men vi kan bara framgångsrikt få dem att utvecklas om människor får genetiska tester och engagerar sig i forskningen. När jag tränade för mer än 20 år sedan rådde vi människor som hade neurodegenerativa sjukdomar som FTD att inte få genetiska tester. Inom medicin fick vi lära oss att inte göra ett test om det inte finns något du kan tänkas göra med dessa resultat. Och för 20 år sedan utvecklades inga behandlingar och det fanns inget man kunde göra med den informationen från ett genetiskt test.

Här är vi, 20 år senare och det är 180 grader annorlunda. Vi har flera prövningar på gång just nu i undersökningsterapier för patienter med vissa genetiska varianter, och så människor behöver testas, eftersom det finns potentiella livsförändrande ingrepp under utveckling. Men vi behöver folk som engagerar sig så att vi kan göra snabbare framsteg så att vi kan hjälpa människor som den unga kvinnan jag träffade på utbildningskonferensen.

I år fokuserar AFTD på att se till att varje FTD-berättelse räknas. Varför tror du att det är viktigt för människor att dela med sig av sina berättelser?

Medvetenhet om FTD och att dela FTD-berättelser är viktigt för både läkare och människor som påverkas. Från en läkares synvinkel är FTD svårare att diagnostisera. Förändringarna kan vara mer subtila – det är mindre vanligt än andra former av demens, och medvetenhet kommer bara att hjälpa till med diagnos. För de som är drabbade kan FTD vara en svår sjukdom att leva med – att dela en upplevelse är ett sätt som människor kan hantera och medvetenhet kommer att hjälpa människor och deras familjer att veta att det finns andra där ute som dem. Jag tror verkligen att berättelser är det mest effektiva sättet att öka medvetenheten eftersom människor kommer ihåg berättelser, eftersom berättelser ofta har en känslomässig komponent.

Vilka är dina förhoppningar eller visioner för framtiden för FTD och det neurodegenerativa sjukdomslandskapet?

Mitt verkliga hopp för FTD och andra neurodegenerativa sjukdomar är att de en dag ses som hanterbara, behandlingsbara sjukdomar med effektiva terapeutiska insatser tillgängliga. Under min karriär som läkare har jag sett flera diagnoser gå från att ses som dödliga till att nu vara sjukdomar vi kan behandla. Som ett exempel, när jag var under läkarutbildning fanns det inga effektiva behandlingar för hiv, och en diagnos liknade en dödsdom. Nu är hiv en kronisk sjukdom som kan hanteras. Vi har kommit hit genom mycket forskning och mycket vetenskap.

Ett annat exempel är sicklecellssjukdom, som gör att människor får försvagande smärtkriser, och möter en tidigare dödlighet. Det hade funnits årtionden utan meningsfulla framsteg inom terapeutiska alternativ, och vi har nu en godkänd – och kommer förhoppningsvis snart att ha mer än en godkänd – genetisk terapi som dramatiskt kan förändra en persons liv. Det är en flodvåg, en förändring i havet, i hur människor ser båda dessa sjukdomar.

Det finns hundratals patienter som har behandlats med genetiska läkemedel – vi har flera godkända genetiska terapier som finns på marknaden just nu, vilket innebär att data har utvärderats intensivt i USA och Europa och att terapierna har bedömts vara säkra och effektiva .

Vetenskapen går snabbt framåt när det gäller FTD och det finns många genetiska mediciner som lovar att vi kan nå samma nivå av effekt i behandlingen, men vi kan bara nå dit med människor, läkare och familjemedlemmar som engagerar sig – det innebär att bli genetiska testa och delta i forskning. Det finns en enorm kraft i genetiska mediciner. Vetenskapen håller på att komma ikapp med neurodegenerativa sjukdomar – så det finns stort hopp för framtiden. Effekten kan vara djupgående för människor som står inför en diagnos.

AFTD Notera: Oavsett om du har en personlig eller familjehistoria av FTD, eller om tidigare feldiagnoser potentiellt kan maskera en, rekommenderar AFTD starkt att du överväger genetisk rådgivning som ett första steg för att svara på frågor om din genetiska status.

En genetisk rådgivare kan utvärdera sannolikheten för att du eller din familjs tillstånd har en genetisk orsak och kan hjälpa dig att tänka igenom fördelarna och riskerna med genetiska tester och sätt att prata med familjemedlemmar om genetiska tester, integritetsproblem och mer. För individer som är intresserade av genetisk testning kommer den genetiska rådgivaren att diskutera riskerna och fördelarna med testning och identifiera det specifika testet som kan säkerställa de mest exakta resultaten som möjligt. För mer information om genetisk rådgivning, Klicka här.

 

AFTD uppskattar djupt Passage Bios fortsatta stöd för vårt uppdrag och deras sponsring på guldnivå av 2023 års utbildningskonferens. Du kan nu se inspelade sessioner av årets evenemang på AFTD:s YouTube-kanal.