Target ALS och AFTD har tillkännagett $5 miljoner i finansieringsutmärkelser för arbete av sex forskarlag för att hjälpa till med upptäckten av biomarkörer och livskraftiga behandlingar för ALS och FTD, som överlappar i genetiska orsaker och biologiska mekanismer.

Genom att förena sina krafter utnyttjar Target ALS och AFTD den kombinerade expertisen hos forskare inom två områden, vilket främjar samarbete till stöd för de mest lovande idéerna. Dessa nyfinansierade projekt kommer att informera, och potentiellt resultera i, både livskraftiga behandlingar och de biomarkörer som är avgörande för att möjliggöra korrekt diagnos och mäta sjukdomsprogression. En kort översikt över varje finansierat pris ges nedan.

För mer information om forskningspartnerskapet, läs detta pressmeddelande.

Detalj om 2020 Target ALS och AFTD Funding Awards

 
Mekanistisk validering av HDAC6-hämmare som ett sjukdomsmodifierande läkemedel för ALS och FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Defekter i axonal transport – processen att flytta proteiner, vesikler och organeller inklusive mitokondrier från cellkroppen till synapsen och tillbaka – är centrala för ALS och FTD patobiologi. Sådana defekter orsakar eller förvärrar ytterligare nedströmsproblem som proteinaggregation, stress och mitokondriell dysfunktion. I ALS/FTD-cell- och djurmodeller räddar hämning av enzymet histondeacetylas 6 (HDAC6) axonal transport och förbättrar kännetecknande patologier och beteenden.

Målen för detta konsortium är att: 1) Avancera hjärnpenetrerande HDAC6-hämmare som ett sjukdomsmodifierande läkemedel genom att utvärdera motorneuroner som härrör från individer som lever med ALS/FTD och från en musmodell av ALS/FTD; och 2) Validera HDAC6 positronemissionstomografi (PET) hos individer med ALS/FTD, för användning i terapeutiska kliniska prövningar.

Inriktning G3BP1 och stressgranulatsvaret som en terapi för ALS och FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

Genuttryck kan regleras på mRNA-nivå genom att påverka mRNA-stabilitet eller genom translation. Nya fynd av Dr. Christine Vande Velde tyder på att TDP-43 binder till G3BP1 transkription är väsentlig för dess stabilitet och att de patologiska förändringarna i TDP-43-lokalisering, som observerats i ALS- och FTD-fall, resulterar i en utarmning av G3BP1 mRNA och därmed utarmning av G3BP1 protein. G3BP1 är en kritisk monteringsfaktor för stressgranulat, intracellulära strukturer som är nyckeln till cellöverlevnad efter exponering för skadliga förhållanden. G3BP1 utarmning leder till försämrad stressgranuldynamik och efterföljande celldöd.

Novation har utvecklat analyser med hög genomströmning för att identifiera små molekyler som kan påverka mRNA-stabilitet och translaterbarhet genom sekvenselement, såsom den TDP-43-reglerade regionen som identifieras i G3BP1. Därför syftar detta förslag till att kombinera Dr. Vande Veldes senaste fynd med Novations läkemedelsupptäckningssystem för att identifiera föreningar som kan motverka brister i stressgranulatdynamik som kan vara centrala bidragande orsaker till ALS/FTD-patogenes.

Validera identifierade föreningar med befintliga funktionella cellulära och C. elegans modeller, utvecklade av Dr. Alex Parker, kommer att vara ovärderliga för att visa huruvida sådana föreningar kan återställas G3BP1 nivåer, räddar stressgranulens funktion och bevarar neuronal livsduglighet. Detta arbete är tänkt som ett språngbräda för att flytta dessa föreningar framåt till mer avancerade prekliniska modeller och eventuell klinisk översättning av en ny ALS/FTD-terapi baserad på denna hypotes.

Små molekyler som interagerar med RNA (SMiRNA™) som en terapeutisk strategi för C9ALS/FTD
(Expansion Therapeutics, Scripps Research Institute)

Den vanligaste genetiska formen av ALS och FTD orsakas av en upprepad G4C2-expansion i C9orf72 gen. Målet med detta projekt är att designa små molekylära precisionsläkemedel som riktar sig mot RNA som transkriberats från den upprepade expansionen, eller r(G4C2)^exp, vilket orsakar toxicitet genom en mängd olika mekanismer.

Dessa föreningar kommer att testas i olika prekliniska sjukdomsmodeller för att förstå och optimera deras terapeutiska potential. Vidare, dessa små molekyler som förbättrar C9ALS/FTD genom att inaktivera r(G4C2)^exp skulle kunna tillhandahålla blyläkemedel som kan levereras till sjukdomsdrabbade vävnader, utan att kräva direkt leverans till det centrala nervsystemet. Således kan dessa studier minska bördan för personer som lever med ALS/FTD och för leverantörer att leverera sådana mediciner.

Små molekyler screening för att identifiera selektiva hämmare av avvikande TDP-43 biokondensat i en sjukdomsrelevant modell
(Merck & Co., University of Pennsylvania, University of Pittsburgh)

Nya data ger bevis på att benägenheten hos TDP-43 att genomgå vätske-vätskefasseparation (LLPS) spelar en viktig roll i patologisk TDP-43-aggregation, vilket bidrar till patogenes vid ALS och FTD.

Labben i Donnelly och Shorter visade nyligen att RNA-brist TDP-43 genomgår avvikande LLPS. De utvecklade två modellsystem, inklusive en cellulär modell som använder en optogenetisk TDP-43-konstruktion, för att inducera TDP-43 cytoplasmatiska inneslutningar selektivt under spatiotemporal kontroll av ljus.

De visade framgångsrikt att behandling med oligonukleotider sammansatta av TDP-43-målsekvenser förhindrar inneslutningar och räddar neurotoxicitet i dessa modellsystem.

Detta samarbetsprojekt kommer att utföra en fokuserad screening av små molekyler med en kombination av proteinbaserade och cellbaserade analyser. Identifiering av selektiva hämmare av avvikande fasövergång av TDP-43 i cytoplasman kan representera en ny terapeutisk strategi för både ALS och FTD.

Antisensoligonukleotider för att återställa uttryck av fullängds Stathmin 2 i sporadisk ALS
(QurAlis, Harvard University, University of Massachusetts Medical School)

Detta samarbete är utformat för att tillhandahålla verktyg, reagens och möjliga terapier som är inriktade på återställandet av Stathmin 2-uttryck inför TDP-43 fellokalisering.

Det har länge varit känt att ungefär 95% av alla individer med ALS uppvisar fellokalisering av TAR DNA-bindande protein (TDP-43). Tidigare arbete med modeller som inducerar kraftigt överdrivet uttryck av TDP-43 indikerar att det kan finnas en förstärkning av funktionstoxicitet på grund av fellokaliseringshändelsen. Det vill säga höga nivåer av TDP-43 i cytoplasman i en cell kan leda till celldöd. På senare tid har det visat sig att fellokalisering av TDP-43 också har en funktionsförlusttoxicitet.

Förlust av TDP-43 från kärnan upphäver dess normala funktion vilket leder till felaktig splitsning av flera proteiner. Den största förändringen är i splitsningen och uttrycket av Stathmin 2. Stathmin 2 är starkt uttryckt i motorneuroner och nödvändigt för normalt axonalt underhåll och hälsa. Förekomsten av förändrad Stathmin-2 kan vara en proxy för TDP-43-patologin som förekommer hos ungefär hälften av alla individer med FTD och majoriteten av individer med ALS. Trunkerad Stathmin-2 skulle potentiellt kunna fungera som en surrogatbiomarkör, vilket återspeglar TDP-43-patologin och möjligen som ett mått på effektiviteten av behandlingar riktade mot TDP-43.

Detta samarbete är utformat för att uppnå tre mål: 1) att utveckla en humaniserad gnagarmodell som kan användas för att hjälpa till med att upptäcka läkemedel; 2) tillhandahålla verktygsföreningar och möjliga läkemedelskandidater; och 3) tillhandahålla en biomarköranalys som kan användas för att fastställa att föreningar fungerar som önskat för personer med ALS/FTD.

Poly(GR) och poly(GA) som biomarkörer och terapeutiska mål i C9ORF72-ALS/FTD
(Biogen, University of Massachusetts Medical School, University of Michigan Medical School)

C9ORF72 genmutationer, den vanligaste genetiska orsaken till ALS och FTD, resulterar i produktionen av fem olika dipeptidrepetitionsproteiner (DPR). DPR verkar spela en central roll i ALS/FTD-patogenes, och djurmodeller som uttrycker dem uppvisar många kännetecken för mänsklig sjukdom.

Studier har visat att en minskning av nivåerna av dessa proteiner i experimentella system kan lindra sjukdomsrelaterade fenotyper, vilket tyder på att interventioner som riktar sig till den selektiva minskningen av DPR kan representera lovande terapeutiska strategier. Men det återstår att avgöra om DPR kan fungera som biomarkörer för diagnos eller målengagemang. För att ta itu med dessa kritiska frågor kommer detta konsortium att arbeta tillsammans för att: (1) Mäta utvalda DPR i vävnadsprover från C9ORF72 mutationsbärare, liksom C9ORF72 patienthärledda experimentella cellulära modeller; och (2) Identifiera potentiella terapeutiska ledningar som effektivt minskar nivån och/eller skyddar mot DPR-toxicitet i djur- och cellmodeller av C9ALS/FTD.