En studie av forskare från MIT och Mayo Clinic publicerad i Cell tidning finner att FTD och ALS har slående liknande cellulära och molekylära egenskaper trots sina kliniska skillnader.

Upptäckten 2011 att C9orf72 genmutation kan orsaka FTD och/eller ALS förvandlade den långvariga uppfattningen att de två störningarna inte var relaterade. Det är nu känt att flera andra gener kan orsaka båda sjukdomarna, och att FTD och ALS ibland kan uppstå samtidigt. Som författarna noterar utvecklar 40-50% av personer som diagnostiserats med endera sjukdomen så småningom symtom på den andra, med upp till 15% som får en dubbeldiagnos.

I studien teoretiserade författarna att ALS och FTD också delade genetiska signaturer. Även om varje sjukdom riktar sig mot unika cellulära subtyper i olika hjärnregioner, tyder ny forskning på att de drabbade neuronerna av båda sjukdomarna delar molekylära markörer. För att testa sin teori genomförde författarna en specifik form av RNA-sekvensering för att generera data om den molekylära strukturen hos drabbade neuroner.

Exceptionell likhet på gennivå

Studien genomfördes på donerade hjärnprover från 73 individer. Provkohorten inkluderade de som hade diagnostiserats med FTD, ALS eller visade inga tecken på sjukdom. Proverna representerade både personer vars diagnos var sporadisk, vilket innebär att deras FTD inte hade någon känd genetisk orsak eller en känd familjär koppling till neurodegenerativ sjukdom och de som hade påverkats av C9orf72-genmutationen.

Enligt författarna inkluderade deras kohort:

• 17 från givare med sporadisk ALS.
• 16 från givare med C9orf72 ALS.
• 13 från givare med sporadisk FTD.
• 11 från givare med C9orf72 FTD.
• 16 från donatorer utan diagnos.

Författarna fann en "exceptionell likhet på gennivå" över neuroner som påverkas av båda sjukdomarna. Genom att undersöka genuttrycket av neuroner, processen genom vilken celler omvandlar genetisk information till funktionella produkter som proteiner, upptäckte forskarna att de drabbade neuronerna uttrycker anmärkningsvärt lika gener. Det noterades också att prover från ärftliga och sporadiska fall av FTD och ALS visade liknande genetiska uttrycksförändringar, i kontrast till tidigare uppfattningar om att de hade olika orsaker.

"Dessa likheter var ganska slående, vilket tyder på att terapi för ALS också kan gälla [FTD] och vice versa," berättade MIT-forskaren Myriam Heiman, PhD, huvudförfattaren till studien. Nyheter om neurovetenskap. "Vår studie kan hjälpa till att vägleda terapeutiska program som sannolikt skulle vara effektiva för båda sjukdomarna."

Sårbara celler delar uttrycksmönster

När de tittade förbi genetiskt uttryck, granskade författarna de mer djupgående påverkade neuronerna. Von Economo-neuroner (VEN) är de mest sårbara cellerna i FTD, medan övre motorneuroner (UMN) är de mest sårbara cellerna i ALS. Trots att de befann sig på olika platser i hjärnan, hade det genetiska uttrycket av de två typerna av neuroner mycket liknande genuttrycksmönster.

"UMNs och spindelneuroner ser inte likadana ut och lever i väldigt olika delar av hjärnan", säger MIT-student Sebastian Pineda, huvudförfattare till studien. "Det var anmärkningsvärt att se att de verkar praktiskt taget omöjliga att särskilja på molekylär nivå och reagerar väldigt lika på sjukdomar."

Forskarna märkte ett samband mellan många uttryckta gener och primära cilier, strukturer på ytan av celler som känner av kemiska förändringar. Författarna identifierade nästan 50 cilia-associerade gener delade mellan de två sjukdomarna. Det upptäcktes vidare att sårbara celler uttryckte gener associerade med FTD och ALS, vilket antyder en möjlig grund för det genetiska sambandet mellan sjukdomarna.

Forskarna fann också bevis på cerebrovaskulär dysfunktion komplicerade blod-hjärnbarriären (BBB), ett filtreringssystem som skyddar hjärnan från skadliga molekyler. Proteiner som är nödvändiga för att upprätthålla hjärnans kärl befanns vara felplacerade eller reducerade i ALS. I FTD märkte författarna en minskning av proteinet HLA-E, som spelar en roll för att reglera immunsystemet och tros hjälpa till att skydda BBB från nedbrytning av immunsvar.

Proverna som användes i studien tillhandahölls efter att donatorerna hade passerat, vilket innebär att de analyserade hjärncellerna var de återstående överlevande. När forskningen går framåt kan det bli möjligt för forskare att undersöka de genetiska och molekylära signaturerna hos celler hos människor innan FTD börjar. Framtida studier kan avgöra om det finns unika signaturer i cellerna som degenererar i FTD och ALS som kan upptäckas tidigt.

Forskare studerar allt mer kopplingarna mellan ALS och FTD för att hitta nya sätt att diagnostisera och behandla båda sjukdomarna. Forskare vid University of Sheffield i Storbritannien upptäckte i en studie publicerad i början av 2024 om hur man förhindra produktionen av giftiga proteiner i samband med FTD och ALS.

Är du intresserad av att delta i forskningsstudier som främjar vår förståelse av FTD? De FTD Disorders Registry gör det enkelt för familjer att hålla sig uppdaterade om de senaste möjligheterna att delta i forskning samtidigt som det ger möjlighet att dela levda erfarenheter direkt med forskare.