Uma equipe de pesquisadores mostrou pela primeira vez como as proteínas tóxicas produzidas pelos mutantes C9orf72 O gene estimula aglomerados de proteínas que podem resultar no declínio neurológico associado à DFT e apontam para um medicamento investigativo que pode reduzir esse acúmulo.

Liderado por pesquisadores da Penn Medicine e da Mayo Clinic, em Jacksonville, FL, o estudo pré-clínico demonstra como proteínas tóxicas chamadas poli(GR), produzidas pela mutação C9orf72 gene, estimula a aglomeração de TDP-43, uma das proteínas no cérebro que forma acúmulos anormais na DFT. Usando um modelo de camundongo, os pesquisadores também mostraram que o tratamento com um medicamento conhecido como oligonucleotídeo antisense (ASO) – que ainda está sendo testado e não aprovado para uso médico – reduziu os níveis do poli(GR) tóxico.

"A causa genética comum de ELA e DFT é uma expansão repetida no C9orf72 gene, que de alguma forma leva à agregação de TDP-43 em neurônios em degeneração, mas o que permaneceu obscuro até agora foi como esses dois estavam conectados”, disse o co-autor sênior James Shorter, PhD, da Penn Medicine, em um comunicado à imprensa. “Descobrimos que o TDP-43 se agrega muito mais rapidamente se essas proteínas poli (GR) tóxicas estiverem por perto, sugerindo uma ligação direta entre a mutação, poli (GR) e o TDP-43.”

Depois que os pesquisadores da UPenn demonstraram o papel das proteínas poli(GR) no acúmulo de TDP-43, colegas da Clínica Mayo, incluindo Leonard Petrucelli, PhD, estudaram a interação em células humanas e em camundongos para apoiar as descobertas iniciais. O seu trabalho mostrou o poli(GR) como um mecanismo impulsionador da acumulação de TDP-43 tanto nas células humanas como nos ratos, fornecendo mais evidências de uma ligação entre as duas proteínas. [Nos últimos anos, o Dr. Petrucelli recebeu dois prêmios da Iniciativa de Biomarcadores da AFTD para estudar poli(GR).]

Embora ainda preliminares, as descobertas apresentam o potencial para explorar novas formas de tratar DFT, ELA e distúrbios neurológicos relacionados, principalmente visando os níveis de proteína poli(GR). Os pesquisadores planejam estudar mais detalhadamente como o TDP-43 e o poli(GR) e outras proteínas tóxicas semelhantes associadas à mutação C9orf72 interagir e conduzir estudos adicionais com medicamentos ASO para entender melhor seu papel na interrupção da aglomeração de TDP-43.

“Este emocionante estudo colaborativo prepara o terreno para o trabalho em equipe contínuo neste espaço, que considero de grande interesse para a comunidade de ELA e FTD”, disse Shorter no comunicado.

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