Um estudo realizado por pesquisadores do MIT e da Clínica Mayo publicado no Célula jornal descobre que a DFT e a ELA têm características celulares e moleculares surpreendentemente semelhantes, apesar de suas diferenças clínicas.

A descoberta de 2011 de que o C9orf72 mutação genética pode causar DFT e/ou ELA transformou a crença antiga de que os dois transtornos não tinham relação. Sabe-se agora que vários outros genes podem causar ambas as doenças, e que FTD e ELA podem às vezes ocorrer simultaneamente. Como os autores observam, 40-50% de pessoas diagnosticadas com qualquer transtorno eventualmente desenvolvem sintomas do outro, com até 15% recebendo um diagnóstico duplo.

No estudo, os autores teorizaram que a ELA e a DFT também compartilhavam assinaturas genéticas. Embora cada doença tenha como alvo subtipos celulares únicos em diferentes regiões do cérebro, pesquisas recentes sugerem que os neurônios afetados de ambas as doenças compartilham marcadores moleculares. Para testar sua teoria, os autores conduziram uma forma específica de sequenciamento de RNA para gerar dados sobre a estrutura molecular dos neurônios afetados.

Similaridade excepcional em nível genético

O estudo foi conduzido em amostras de cérebro doadas de 73 indivíduos. A coorte da amostra incluiu aqueles que foram diagnosticados com FTD, ELA ou não apresentaram nenhuma evidência da doença. As amostras representavam pessoas cujo diagnóstico era esporádico, o que significa que sua FTD não tinha causa genética conhecida nem uma conexão familiar conhecida com doença neurodegenerativa e aqueles que foram impactados pela mutação do gene C9orf72.

Segundo os autores, sua coorte incluiu:

• 17 de doadores com ELA esporádica.
• 16 de doadores com C9orf72 ELA.
• 13 de doadores com DFT esporádica.
• 11 de doadores com C9orf72 DFT.
• 16 de doadores sem diagnóstico.

Os autores encontraram uma “similaridade excepcional em nível de gene” entre os neurônios afetados por ambas as doenças. Examinando a expressão genética dos neurônios, o processo pelo qual as células convertem informações genéticas em produtos funcionais como proteínas, os pesquisadores descobriram que os neurônios afetados expressam genes notavelmente semelhantes. Também foi notado que amostras de casos herdados e esporádicos de FTD e ELA mostraram mudanças de expressão genética semelhantes, contrastando com crenças anteriores de que tinham causas diferentes.

“Estas semelhanças foram bastante marcantes, sugerindo que a terapêutica para a ELA também pode ser aplicada à [DFT] e vice-versa”, disse a pesquisadora do MIT Myriam Heiman, PhD, principal autora correspondente do estudo. Notícias de Neurociência. “Nosso estudo pode ajudar a orientar programas terapêuticos que provavelmente seriam eficazes para ambas as doenças.”

Células vulneráveis compartilham padrões de expressão

Olhando além da expressão genética, os autores examinaram os neurônios mais profundamente afetados. Os neurônios de Von Economo (VENs) são as células mais vulneráveis na FTD, enquanto os neurônios motores superiores (UMNs) são as células mais vulneráveis na ELA. Apesar de estarem em diferentes locais do cérebro, a expressão genética dos dois tipos de neurônios tinha padrões de expressão genética muito semelhantes.

“UMNs e neurônios fusiformes não se parecem em nada e vivem em áreas muito diferentes do cérebro”, disse o estudante de pós-graduação do MIT Sebastian Pineda, autor principal do estudo. “Foi notável ver que eles parecem praticamente indistinguíveis no nível molecular e respondem de forma muito semelhante à doença.”

Os pesquisadores notaram uma associação entre muitos genes expressos e cílios primários, estruturas na superfície das células que detectam mudanças químicas. Os autores identificaram quase 50 genes associados a cílios compartilhados entre as duas doenças. Foi descoberto ainda que células vulneráveis expressavam genes associados a FTD e ALS, sugerindo uma possível base para a associação genética entre as doenças.

Os pesquisadores também encontraram evidências de disfunção cerebrovascular complicando a barreira hematoencefálica (BHE), um sistema de filtragem que protege o cérebro de moléculas nocivas. Proteínas necessárias para manter a vasculatura cerebral foram encontradas deslocadas ou reduzidas na ELA. Na DFT, os autores notaram uma redução na proteína HLA-E, que desempenha um papel na regulação do sistema imunológico e acredita-se que ajude a proteger a BHE da degradação por respostas imunológicas.

As amostras usadas no estudo foram fornecidas após os doadores terem falecido, o que significa que as células cerebrais analisadas eram os sobreviventes restantes. Conforme a pesquisa avança, pode se tornar possível para os cientistas examinar as assinaturas genéticas e moleculares de células em pessoas antes do início da DFT. Estudos futuros podem determinar se há assinaturas únicas nas células que degeneram na DFT e na ELA que podem ser detectadas precocemente.

Os cientistas estão estudando cada vez mais as ligações entre ELA e DFT para encontrar novas maneiras de diagnosticar e tratar ambos os transtornos. Pesquisadores da Universidade de Sheffield, no Reino Unido, descobriram em um estudo publicado no início de 2024 sobre como prevenir a produção de proteínas tóxicas associado à DFT e ELA.

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