No início deste ano, a empresa biofarmacêutica Alector anunciado que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu uma “designação de terapia inovadora” ao latozinemab, o medicamento experimental da empresa desenvolvido para tratar a DFT causada por uma variante do GRN gene. A designação especial permite uma revisão regulatória acelerada de terapias destinadas a tratar condições graves. Um ensaio clínico de Fase 3 avaliando o latozinemab, desenvolvido pela Alector em parceria com a GSK, está atualmente em andamento.

A AFTD falou recentemente com o vice-presidente de desenvolvimento clínico da Alector, Lawrence (Larry) Carter, PhD, sobre o progresso que está sendo feito no desenvolvimento de opções terapêuticas para tratar a FTD. A conversa foi editada para maior duração e clareza.

Mais informações sobre a definição da FDA sobre terapias inovadoras podem ser encontradas aqui.

Qual abordagem sua empresa está usando para tratar a DFT?

Nossa abordagem para tratar FTD na Alector é começar estudando formas genéticas de FTD porque essas são áreas onde as causas subjacentes são mais bem compreendidas do que as formas esporádicas da doença. Por exemplo, FTD-GRN acredita-se que seja causada por uma variante de perda de função, ou mutação, em uma das duas cópias do gene da granulina de um indivíduo que codifica a proteína progranulina. Se um desses genes não produz níveis normais de progranulina, então essa pessoa pode ter aproximadamente metade dos níveis de progranulina que deveria ter, o que resulta no desenvolvimento de FTD em quase todos os casos.

Alector desenvolveu um anticorpo monoclonal – latozinemab – que é projetado para se ligar a um receptor chamado sortilina e bloquear a interação entre progranulina e sortilina, prevenindo a degradação da progranulina. Ao prevenir a interação entre as duas proteínas (sortilina e progranulina), o latozinemab demonstrou aumentar os níveis endógenos de progranulina no sangue e no fluido cerebrospinal em aproximadamente duas a três vezes em nosso estudo de Fase 2. Gostamos dessa abordagem porque envolve aumentar a progranulina do próprio corpo, e apenas aumentá-la para níveis do que é visto em voluntários saudáveis sem uma variante de perda de função, em vez de aumentar os níveis muito mais altos.

Aprenderemos com ensaios clínicos sobre a eficácia e o perfil de segurança desta e de outras terapias que elevam os níveis de progranulina em diferentes extensões. A progranulina pode servir como um fator de crescimento e ter várias outras funções. Será importante caracterizar de forma abrangente a eficácia e o perfil de segurança dessas intervenções investigacionais, incluindo quaisquer efeitos colaterais que as pessoas possam sentir, e alterações nos valores laboratoriais e sinais vitais.

Nota AFTD: Um anticorpo monoclonal (mAb) é uma proteína sintetizada projetada para agir como um anticorpo, ajudando a estimular o sistema imunológico inato de uma pessoa ao se ligar a receptores e modificar processos celulares.

Visite a página da AFTD em FTD e Genética para mais informações sobre as formas genéticas da doença.

Qual você acha que é a necessidade mais urgente a ser abordada pelas pessoas que enfrentam a DFT e suas famílias?

Eu realmente acho que essa pergunta é melhor respondida por aqueles com experiência vivida. Uma das coisas que ouvimos o tempo todo é sobre o tremendo impacto que um diagnóstico de DFT tem em toda a família em termos de dificuldades econômicas – tem foi estimado ser quase o dobro de um diagnóstico de Alzheimer – e tentar controlar sintomas comportamentais, para citar apenas alguns. Acho que o AFTD é um ótimo recurso para conectar famílias com recursos, grupos de apoio, clínicos e oportunidades de pesquisa – por meio dessas interações, podemos aprender sobre as necessidades mais urgentes diretamente daqueles com experiência vivida.

Como você acha que podemos capacitar a comunidade global de FTD para atingir nossos objetivos comuns?

A AFTD e a Alector têm objetivos muito semelhantes em relação a capacitar a comunidade e alcançar um futuro sem essa doença. A missão declarada na Alector é criar um mundo no qual as doenças neurodegenerativas sejam uma coisa do passado. Então, também imaginamos um futuro livre de FTD. No momento, estamos muito focados em nosso teste de Fase 3 em estágio avançado em FTD-GRN, que pode apoiar uma aprovação para a primeira terapia modificadora da doença especificamente para FTD. Ao conduzir nosso teste, tentamos aumentar a conscientização sobre FTD, fornecer opções de testes genéticos sem custo e ajudar as pessoas a encontrar centros de excelência em FTD porque sabemos que estamos pedindo muito de pacientes e famílias que já estão lidando com muita coisa após um diagnóstico de FTD.

Eu também acho que ajudar a fazer com que as vozes das pessoas sejam ouvidas – seja aumentando a conscientização dentro de suas comunidades ou trabalhando com reguladores como a FDA ou a Agência Europeia de Medicamentos – é necessário para ajudar todos a entender melhor a condição e as necessidades não atendidas que as pessoas têm. Além disso, advogar com autoridades eleitas pode realmente ajudar muito a efetuar mudanças e empoderar a comunidade mais ampla. As pessoas querem ouvir aqueles com experiência vivida.

A Mesa Redonda de Pesquisa FTD da AFTD é outro ótimo exemplo de como podemos nos fortalecer mutuamente para objetivos compartilhados. Reunir organizações de advocacia, indústria, academia e partes interessadas regulatórias — que desempenham papéis importantes e complementares para desenvolver terapias e melhorar a assistência médica e a qualidade de vida — para esses tipos de reuniões e conversas é extremamente importante. Acho que trabalhar em estreita colaboração uns com os outros, ser transparente sobre nossos objetivos e limitações, construir confiança uns com os outros e estar alinhados sobre o que estamos tentando alcançar é uma maneira de nos fortalecermos mutuamente para atingir objetivos compartilhados.

O que você considera mais encorajador no cenário de pesquisa atual?

Este é um momento realmente emocionante com relação a todas as pesquisas e ensaios clínicos sendo feitos em FTD e outras condições neurodegenerativas. Há muito trabalho sendo feito atualmente, com base no trabalho feito por organizações como o FTD Disorders Registry, ALLFTD e GENFI, que levou em parte aos ensaios clínicos intervencionistas em andamento que podem levar à primeira terapia aprovada visando FTD – isso por si só é muito emocionante.

Se tivermos sucesso no tratamento da DFT-GRN, então teremos um ponto de apoio e um impulso potenciais que podem ser transferidos para o tratamento de outras formas de DFT. As pessoas estão começando a reconhecer que há patologias subjacentes comuns a essas condições – elas podem se manifestar de maneiras diferentes, mas podemos nos concentrar em tratar as causas subjacentes que levam aos sinais e sintomas que podemos observar.

Uma boa analogia que estávamos discutindo durante o almoço na AFTD Research Roundtable Meeting é o AVC: um AVC pode causar sintomas diferentes com base em onde ocorre, mas a fisiopatologia subjacente é a mesma, e é isso que devemos tratar. Com a FTD, podemos avançar para pensar em caracterizar a doença com base na patologia — como TDP-43 ou patologia tau — em vez de tentar categorizá-la com base no comportamento, linguagem ou sintomas motores. Essa mudança em como pensamos sobre a FTD e como tratá-la pode permitir ensaios clínicos maiores e caminhos de desenvolvimento mais rápidos para o que agora consideramos diferentes fenótipos de FTD.

Nota sobre AFTD: Embora muitos ensaios agora estejam se concentrando na FTD causada por variantes no gene GRN, seu sucesso potencial pode ajudar a tratar outras formas de FTD, pois a doença é causada por uma agregação excessiva de proteínas no cérebro: frequentemente TDP-43 (associado a variantes nos genes C9orf72 ou GRN) ou tau (associado ao gene MAPT). Se um medicamento que tem como alvo uma causa genética específica leva à redução da agregação de proteínas, os pesquisadores podem entender melhor como prevenir acúmulos de proteína TDP-43 ou tau encontrados em outras formas genéticas de FTD e em pessoas sem uma causa genética identificável.

Quais são os desafios que você vê e suas esperanças de como as partes interessadas podem superá-los juntas?

Eu sei que se refere a FTD ou FTD-GRN como uma “doença rara” carrega diferentes conotações para pessoas diferentes, mas há desafios reais ao conduzir ensaios clínicos ou desenvolvimento de medicamentos em populações pequenas. Precisamos trabalhar juntos para fazer os ensaios clínicos necessários e convencer as partes interessadas, incluindo autoridades de saúde e pagadores, de que os benefícios que esperamos ver nos estudos são clinicamente significativos para os pacientes e suas famílias.

A AFTD tem sido uma grande parceira em ajudar a aumentar a conscientização sobre os estudos disponíveis e construir confiança dentro da comunidade da FTD. Uma vez que haja uma terapia eficaz, ainda haverá a necessidade de educar as famílias e os clínicos de que agora há esperança – há uma opção de tratamento onde não havia nenhuma antes. Será uma mudança na narrativa histórica e esse é o dia que realmente espero ver.

Nota sobre AFTD: Embora o ensaio Alector sobre latozinemab tenha concluído a inscrição, vários outros ensaios clínicos estão buscando ativamente pessoas afetadas por FTD-GRN para testar outros tratamentos promissores. Visite o Estudos Buscando Participantes página para saber mais sobre os ensaios que estão recrutando ativamente. Inscrever-se no Registro de Distúrbios FTD é outra forma de as pessoas diagnosticadas, os parceiros de cuidados e a família poderem participar na investigação.

A AFTD é sinceramente grata pela dedicação contínua de Alector à nossa missão e às pessoas que servimos. Se você estiver interessado em aprender mais sobre o trabalho deles, por favor visite o site deles.