Partners in FTD Zorg, winter 2022
Download het volledige nummer (pdf)

Frontotemporale degeneratie (FTD) is een groep aandoeningen die wordt veroorzaakt door de degeneratie van de frontale en/of temporale kwabben van de hersenen, waardoor progressieve veranderingen in gedrag, persoonlijkheid, taal en/of beweging teweeg worden gebracht. De FTD-stoornissen treden op wanneer specifieke eiwitten zich ophopen en samenklonteren in de neuronen van een persoon. Er zijn drie van dergelijke eiwitten geïdentificeerd: tau, TDP-43 en FUS. De ophoping van een van deze eiwitten in de neuronen interfereert met de hersencelfunctie en de levensduur, wat uiteindelijk leidt tot de symptomen van FTD.

Wat veroorzaakt FTD?
Bij de meeste mensen met FTD vindt de accumulatie van tau-, TDP-43- of FUS-eiwit in hun neuronen om onbekende redenen plaats. Deze personen hebben geen familiegeschiedenis van FTD; hun toestand treedt op als een willekeurige kans, of sporadisch, evenement.

Sporadische gevallen van FTD hebben een multifactoriële etiologie (wat betekent dat ze worden veroorzaakt door een combinatie van meerdere verschillende factoren). Deze factoren moeten nog duidelijk worden vastgesteld, maar omvatten waarschijnlijk veroudering, levensstijl/omgeving en vatbaarheidsgenen die ons meer (of minder) kwetsbaar maken voor het ontwikkelen van sporadische FTD tijdens ons leven. Geen van deze factoren zal op zichzelf FTD veroorzaken, maar hun complexe interacties resulteren op de een of andere manier in de abnormale accumulatie van tau-, TDP-43- of FUS-eiwit in de hersencellen. Hoe en waarom dit precies gebeurt, wordt nog onderzocht.

Tot 40% van de mensen met FTD rapporteert een familiegeschiedenis van FTD of andere neurologische aandoeningen zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS) of de ziekte van Parkinson. Deze gevallen van FTD worden beschreven als familiaal.

In sommige families wordt vermoed dat deze clusters van FTD of andere neurologische aandoeningen een multifactoriële etiologie hebben, en ze worden bij meerdere familieleden gezien vanwege het significante delen van onderliggende genetische gevoeligheid en/of leefstijlfactoren. In deze families wordt FTD niet rechtstreeks van de ene generatie op de volgende doorgegeven, maar de naaste familieleden van de getroffen individuen hebben mogelijk een grotere kans om FTD te ontwikkelen, vergeleken met de algemene bevolking.

In andere families vertegenwoordigt het hebben van meerdere gevallen van FTD of andere neurologische aandoeningen een zuivere diagnose genetisch of erfelijk, vorm van familiale FTD. In deze families hebben personen met FTD een abnormale ophoping van TDP-43-, tau- of FUS-eiwitten in hun hersencellen vanwege een variant in een enkel veroorzakend gen dat rechtstreeks van de ene generatie op de volgende kan worden doorgegeven. Alle bekende puur genetische vormen van familiale FTD zijn autosomaal dominant, wat betekent dat als een individu een FTD-veroorzakende genvariant heeft, elk van zijn kinderen een kans van 50% heeft om deze te erven.

Hoewel de meeste mensen met puur genetische vormen van FTD een familiegeschiedenis van FTD en/of een andere neurologische aandoening zullen hebben, vertelt de familiegeschiedenis niet altijd het hele verhaal. De genvarianten die puur genetische vormen van FTD veroorzaken, hebben dat wel variabele expressie; dezelfde variant kan een breed scala aan symptomen en beginleeftijden veroorzaken, zelfs in dezelfde familie. Bovendien hebben sommige van deze FTD-genvarianten dat wel verminderde penetrantie, wat betekent dat een individu de variant kan dragen, maar zijn hele leven kan leven zonder FTD of een gerelateerde aandoening te ontwikkelen. Onderzoekers hebben een klein percentage familiale FTD-genvarianten gevonden bij mensen met ogenschijnlijk sporadische FTD (dwz zonder familiegeschiedenis van FTD of andere neurologische aandoeningen).

Er zijn meer dan een dozijn oorzakelijke familiale FTD-genen geïdentificeerd. Varianten in drie van deze genen (C9orf72, GRN, En KAART) verklaren het merendeel van de puur genetische FTD-gevallen. Varianten in de andere genen (waaronder VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, En TIA1) zijn zeldzamer en sommige worden slechts in een handvol families over de hele wereld geïdentificeerd. Onderzoekers verwachten dat in de toekomst nog meer oorzakelijke familiale FTD-genen zullen worden geïdentificeerd.

Veel voorkomende familiale FTD-genen omvatten:

• C9orf72 – FTD-veroorzakend C9orf72 varianten bestaan uit een deel van de genetische code dat keer op keer wordt herhaald, waardoor een uitgebreide versie van de genetische code ontstaat C9orf72 gen. Deze uitbreiding verstoort de normale functie van het gen, wat leidt tot een cascade van gebeurtenissen die resulteren in een abnormale accumulatie van TDP-43-eiwit in de hersencellen, samen met een ander eiwit dat GA-dipeptide wordt genoemd. Huidig onderzoek suggereert dat de combinatie van TDP-43 en GA-dipeptide-eiwit alleen wordt aangetroffen bij personen met C9orf72 uitbreidingen. C9orf72 Het is bekend dat uitbreidingen zowel FTD als ALS veroorzaken. Sommige C9orf72 Expansiedragers kunnen zich ook presenteren met psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie of bipolaire stoornis.
• GRN (Progranuline) - De GRN gen geeft instructies voor het maken van progranuline, een eiwit dat betrokken is bij celoverleving en de regulatie van ontstekingen. FTD-veroorzakende varianten in GRN leiden tot verlaagde progranulinespiegels. Om onduidelijke redenen resulteren verlaagde niveaus van progranuline in de abnormale accumulatie van TDP-43-eiwit in hersencellen. Individuen met GRN varianten ontwikkelen meestal FTD-symptomen, maar sommige individuen vertonen parkinsonisme.
• KAART (Microtubule-geassocieerd eiwit tau) - De KAART gen geeft instructies voor het maken van het tau-eiwit, dat een rol speelt bij de assemblage en stabilisatie van neuronen. Varianten binnen KAART resulteren in een abnormale vorm van tau, die zich kan ophopen in de hersencellen. Individuen met KAART varianten ontwikkelen meestal FTD-symptomen, maar sommige individuen vertonen parkinsonisme.

Genetisch testen voor FTD
Genetische tests voor familiale FTD zijn beschikbaar bij verschillende klinische genetica-laboratoria in de VS en Europa. De tests moeten worden besteld door een arts en omvatten analyse van de bekende oorzakelijke familiale FTD-genen met behulp van een DNA-monster uit bloed, speeksel of wangcellen.

Genetisch testen begint idealiter bij een familielid met een FTD-diagnose. Een positief resultaat – wat betekent dat er een genvariant wordt geïdentificeerd – zou bevestigen dat ze een puur genetische vorm van FTD hebben, en dat elk van hun kinderen en broers en zussen een kans van 50% heeft om dezelfde variant te dragen. Die eerstegraads familieleden zouden dan voorspellende genetische tests kunnen ondergaan.

Een negatief resultaat kan enige geruststelling bieden dat de FTD van een individu multifactorieel is. Het sluit echter niet de mogelijkheid uit dat zij een puur genetische vorm van familiale FTD hebben, veroorzaakt door een variant in een gen dat nog moet worden ontdekt. In dit scenario zijn voorspellende genetische tests niet beschikbaar voor familieleden.

Het kan moeilijk zijn om te beslissen om genetische tests te laten uitvoeren. Elk gezin dat deze beslissing neemt, zal unieke motivaties, perspectieven en waarden hebben. Testen mogen alleen worden afgerond na zorgvuldige afweging van alle testbeperkingen en implicaties, inclusief medische, sociale, psychologische en verzekeringsconsequenties. Erfelijkheidsadvies voorafgaand aan de test wordt aanbevolen om ervoor te zorgen dat individuen en families die genetische tests overwegen, worden geïnformeerd en ondersteund tijdens het besluitvormingsproces en daarna.

Zie ook:

• Zit het in de familie?: De genetica van FTD
• Ondersteuning bieden aan degenen die genetische tests overwegen: richtlijnen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
• Vanuit het perspectief van een verzorger: beslissen om iemands genetische status te leren
• Wat u moet weten voordat u genetische tests bestelt
• Wat te doen aan...De beslissing om iemands genetische FTD-status te leren kennen
• Download het volledige nummer (pdf)