Een onderzoek van onderzoekers van het MIT en de Mayo Clinic, gepubliceerd in de Cel tijdschrift ontdekt dat FTD en ALS opvallend vergelijkbare cellulaire en moleculaire kenmerken hebben, ondanks hun klinische verschillen.

De ontdekking uit 2011 dat de C9orf72 genmutatie kan veroorzaken FTD en/of ALS transformeerde de lang gekoesterde overtuiging dat de twee aandoeningen niet gerelateerd waren. Het is nu bekend dat verschillende andere genen beide ziekten kunnen veroorzaken, en dat FTD en ALS soms gelijktijdig kunnen voorkomen. Zoals de auteurs opmerken, ontwikkelen 40-50% van de mensen die met een van beide aandoeningen zijn gediagnosticeerd uiteindelijk symptomen van de andere, waarbij tot 15% een dubbele diagnose krijgt.

In de studie theoretiseerden de auteurs dat ALS en FTD ook genetische kenmerken deelden. Hoewel elke ziekte zich richt op unieke cellulaire subtypes in verschillende hersengebieden, suggereert recent onderzoek dat de aangetaste neuronen van beide ziekten moleculaire markers delen. Om hun theorie te testen, voerden de auteurs een specifieke vorm van RNA-sequencing uit om gegevens te genereren over de moleculaire structuur van aangetaste neuronen.

Uitzonderlijke gelijkenis op genniveau

De studie werd uitgevoerd op gedoneerde hersenmonsters van 73 personen. Het steekproefcohort omvatte degenen die de diagnose FTD, ALS hadden gekregen of geen bewijs van de ziekte vertoonden. De monsters vertegenwoordigden zowel mensen met een sporadische diagnose, wat betekent dat hun FTD geen bekende genetische oorzaak had of een bekende familiaire connectie met neurodegeneratieve ziekte, als degenen die waren getroffen door de C9orf72-genmutatie.

Volgens de auteurs bestond hun cohort uit:

• 17 van donoren met sporadische ALS.
• 16 van donoren met C9orf72 ALS.
• 13 van donoren met sporadische FTD.
• 11 van donoren met C9orf72 FTD.
• 16 van donoren zonder diagnose.

De auteurs vonden een "uitzonderlijke gelijkenis op genniveau" tussen neuronen die door beide ziekten zijn aangetast. Door de genexpressie van neuronen te onderzoeken, het proces waarbij cellen genetische informatie omzetten in functionele producten zoals eiwitten, ontdekten de onderzoekers dat de aangetaste neuronen opmerkelijk vergelijkbare genen tot expressie brengen. Er werd ook opgemerkt dat monsters van erfelijke en sporadische gevallen van FTD en ALS vergelijkbare veranderingen in genetische expressie vertoonden, in tegenstelling tot eerdere overtuigingen dat ze verschillende oorzaken hadden.

“Deze overeenkomsten waren opvallend en suggereren dat therapieën voor ALS ook van toepassing kunnen zijn op [FTD] en vice versa,” vertelde MIT-onderzoeker Myriam Heiman, PhD, de hoofdauteur van de studie. Neurowetenschappelijk nieuws“Ons onderzoek kan helpen bij het opstellen van therapeutische programma’s die waarschijnlijk effectief zijn voor beide ziekten.”

Kwetsbare cellen delen expressiepatronen

De auteurs keken verder dan genetische expressie en onderzochten de ernstiger aangetaste neuronen. Von Economo-neuronen (VEN's) zijn de meest kwetsbare cellen bij FTD, terwijl hogere motorneuronen (UMN's) de meest kwetsbare cellen zijn bij ALS. Ondanks dat ze zich op verschillende locaties in de hersenen bevinden, hadden de genetische expressiepatronen van de twee typen neuronen zeer vergelijkbare genexpressiepatronen.

"UMN's en spindelneuronen lijken totaal niet op elkaar en leven in heel verschillende delen van de hersenen", aldus MIT-student Sebastian Pineda, hoofdauteur van de studie. "Het was opmerkelijk om te zien dat ze op moleculair niveau vrijwel niet te onderscheiden zijn en heel vergelijkbaar reageren op ziektes."

De onderzoekers merkten een verband op tussen veel tot expressie gebrachte genen en primaire cilia, structuren op het oppervlak van cellen die chemische veranderingen waarnemen. De auteurs identificeerden bijna 50 cilia-geassocieerde genen die door de twee ziekten werden gedeeld. Verder werd ontdekt dat kwetsbare cellen genen tot expressie brachten die geassocieerd werden met FTD en ALS, wat wijst op een mogelijke basis voor de genetische associatie tussen de ziekten.

De onderzoekers vonden ook bewijs dat cerebrovasculaire disfunctie de bloed-hersenbarrière (BBB) compliceerde, een filtersysteem dat de hersenen beschermt tegen schadelijke moleculen. Eiwitten die nodig zijn voor het in stand houden van de bloedvaten in de hersenen bleken verkeerd geplaatst of verminderd bij ALS. Bij FTD merkten de auteurs een vermindering op van het eiwit HLA-E, dat een rol speelt bij het reguleren van het immuunsysteem en waarvan wordt aangenomen dat het helpt de BBB te beschermen tegen afbraak door immuunreacties.

De monsters die in de studie werden gebruikt, werden verstrekt nadat de donoren waren overleden, wat betekent dat de geanalyseerde hersencellen de overgebleven overlevenden waren. Naarmate het onderzoek vordert, kan het voor wetenschappers mogelijk worden om de genetische en moleculaire kenmerken van cellen bij mensen te onderzoeken vóór het begin van FTD. Toekomstige studies zouden kunnen bepalen of er unieke kenmerken zijn in de cellen die degenereren bij FTD en ALS die vroeg kunnen worden gedetecteerd.

Wetenschappers bestuderen steeds meer de verbanden tussen ALS en FTD om nieuwe manieren te vinden om beide aandoeningen te diagnosticeren en te behandelen. Onderzoekers van de University of Sheffield in het Verenigd Koninkrijk ontdekten in een studie die begin 2024 werd gepubliceerd over hoe de productie van giftige eiwitten voorkomen geassocieerd met FTD en ALS.

Bent u geïnteresseerd in deelname aan onderzoeksstudies die ons begrip van FTD vergroten? FTD-stoornissenregister maakt het voor families gemakkelijk om op de hoogte te blijven van de nieuwste mogelijkheden om deel te nemen aan onderzoek, terwijl ze tegelijkertijd de kans krijgen om hun eigen ervaringen rechtstreeks met onderzoekers te delen.