Eerder dit jaar publiceerde het biofarmaceutische bedrijf Alector aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een 'doorbraaktherapie-aanduiding' heeft verleend aan latozinemab, het onderzoeksgeneesmiddel van het bedrijf dat is ontworpen om FTD te behandelen die wordt veroorzaakt door een variant in de GRN gen. De speciale aanduiding maakt versnelde wettelijke beoordeling van therapieën die bedoeld zijn om ernstige aandoeningen te behandelen mogelijk. Een klinische proef in fase 3 ter evaluatie van latozinemab, ontwikkeld door Alector in samenwerking met GSK, is momenteel gaande.

AFTD sprak onlangs met Alector Vice President of Clinical Development, Lawrence (Larry) Carter, PhD, over de voortgang die wordt geboekt bij het ontwikkelen van therapeutische opties om FTD te behandelen. Het gesprek is bewerkt voor lengte en duidelijkheid.

Meer informatie over de definitie van baanbrekende therapieën van de FDA vindt u hier hier.

Welke aanpak gebruikt uw bedrijf om FTD te behandelen?

Onze aanpak voor de behandeling van FTD bij Alector is om te beginnen met het bestuderen van genetische vormen van FTD, omdat dit gebieden zijn waar onderliggende oorzaken beter worden begrepen dan sporadische vormen van de ziekte. Bijvoorbeeld, FTD-GRN wordt verondersteld te worden veroorzaakt door een verlies van functievariant, of mutatie, in een van de twee kopieën van het granulinegen van een individu dat codeert voor het progranuline-eiwit. Als een van die genen geen normale niveaus van progranuline produceert, kan die persoon ongeveer de helft van de progranulineniveaus hebben die hij zou moeten hebben, wat in bijna alle gevallen resulteert in de ontwikkeling van FTD.

Alector heeft een monoklonaal antilichaam ontwikkeld – latozinemab – dat is ontworpen om te binden aan een receptor genaamd sortiline en de interactie tussen progranuline en sortiline te blokkeren, waardoor de afbraak van progranuline wordt voorkomen. Door de interactie tussen de twee eiwitten (sortiline en progranuline) te voorkomen, is aangetoond dat latozinemab de endogene niveaus van progranuline in bloed en hersenvocht met ongeveer twee- tot drievoudig verhoogt in onze fase 2-studie. We vinden deze aanpak prettig omdat het de eigen progranuline van het lichaam verhoogt en het alleen verhoogt tot niveaus die worden gezien bij gezonde vrijwilligers zonder een verlies van functievariant, in plaats van niveaus die veel hoger zijn.

We zullen van klinische proeven leren over de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel van deze en andere therapieën die de progranulinespiegels in verschillende mate verhogen. Progranuline kan dienen als een groeifactor en verschillende andere functies hebben. Het zal belangrijk zijn om het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van deze onderzoeksinterventies uitgebreid te karakteriseren, inclusief eventuele bijwerkingen die mensen kunnen ervaren, en veranderingen in laboratoriumwaarden en vitale functies.

Opmerking AFTD: Een monoklonaal antilichaam (mAb) is een gesynthetiseerd eiwit dat is ontworpen om te fungeren als een antilichaam en het aangeboren immuunsysteem van een persoon te stimuleren door zich te binden aan receptoren en cellulaire processen te modificeren.

Bezoek de pagina van AFTD op FTD en genetica voor meer informatie over genetische vormen van de ziekte.

Wat is volgens u de meest dringende behoefte waaraan aandacht moet worden besteed door mensen die met FTD te maken hebben en hun families?

Ik denk echt dat deze vraag het beste beantwoord kan worden door mensen met ervaring. Een van de dingen die we de hele tijd horen, is de enorme impact die een FTD-diagnose heeft op het hele gezin in termen van economische problemen – het heeft is geschat bijna twee keer zo groot als een Alzheimer-diagnose – en proberen om gedragssymptomen te beheersen, om er maar een paar te noemen. Ik denk dat AFTD een geweldige bron is om families in contact te brengen met hulpbronnen, ondersteuningsgroepen, clinici en onderzoeksmogelijkheden – door deze interacties kunnen we rechtstreeks van mensen met levenservaring leren over de meest urgente behoeften.

Hoe kunnen we volgens u de wereldwijde FTD-gemeenschap helpen onze gezamenlijke doelen te bereiken?

AFTD en Alector hebben zeer vergelijkbare doelen met betrekking tot het versterken van de gemeenschap en het bereiken van een toekomst zonder deze ziekte. De missie van Alector is om een wereld te creëren waarin neurodegeneratieve ziekten tot het verleden behoren. Dus we zien ook een toekomst voor ons die vrij is van FTD. Op dit moment zijn we erg gefocust op onze late-stage Fase 3-studie in FTD-GRN, die een goedkeuring zou kunnen ondersteunen voor de eerste ziektemodificerende therapie specifiek voor FTD. Tijdens het uitvoeren van onze studie hebben we geprobeerd om het bewustzijn van FTD te vergroten, gratis genetische testopties te bieden en mensen te helpen FTD-centra van uitmuntendheid te vinden, omdat we weten dat we veel vragen van patiënten en families die al met veel te maken hebben na een FTD-diagnose.

Ik denk ook dat het helpen van mensen om hun stem te laten horen – hetzij door bewustzijn te creëren binnen hun gemeenschappen of door samen te werken met regelgevers zoals de FDA of het Europees Geneesmiddelenbureau – noodzakelijk is om iedereen de aandoening en de onvervulde behoeften van mensen beter te laten begrijpen. Ook kan pleiten bij gekozen functionarissen echt een lange weg gaan om verandering teweeg te brengen en de bredere gemeenschap te versterken. Mensen willen horen van mensen met levenservaring.

De FTD Research Roundtable van AFTD is een ander geweldig voorbeeld van hoe we elkaar kunnen versterken voor gedeelde doelen. Het samenbrengen van belangenbehartigingsorganisaties, de industrie, de academische wereld en regelgevende belanghebbenden - die allemaal een belangrijke en complementaire rol spelen om therapieën te ontwikkelen en de gezondheidszorg en kwaliteit van leven te verbeteren - voor dit soort bijeenkomsten en gesprekken is buitengewoon belangrijk. Ik denk dat we elkaar kunnen versterken om gedeelde doelen te bereiken door nauw met elkaar samen te werken, transparant te zijn over onze doelen en beperkingen, vertrouwen met elkaar op te bouwen en op één lijn te zitten over wat we proberen te bereiken.

Wat vindt u het meest bemoedigend aan het huidige onderzoekslandschap?

Dit is een heel spannende tijd met betrekking tot al het onderzoek en de klinische proeven die worden gedaan naar FTD en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Er wordt tegenwoordig veel werk verzet, voortbouwend op het werk van organisaties zoals het FTD Disorders Registry, ALLFTD en GENFI, wat deels heeft geleid tot de huidige, lopende interventionele klinische proeven die zouden kunnen leiden tot de eerste goedgekeurde therapie gericht op FTD – dat is op zichzelf al heel spannend.

Als we succesvol zijn in de behandeling van FTD-GRN, dan hebben we een potentiële voet aan de grond en momentum die kan doorwerken in de behandeling van andere vormen van FTD. Mensen beginnen te beseffen dat er gemeenschappelijke onderliggende pathologieën zijn voor deze aandoeningen – ze kunnen zich op verschillende manieren manifesteren, maar we kunnen ons richten op de behandeling van de onderliggende oorzaken die leiden tot de tekenen en symptomen die we kunnen waarnemen.

Een goede analogie die we net bespraken tijdens de lunch op de AFTD Research Roundtable Meeting is beroerte: een beroerte kan verschillende symptomen veroorzaken, afhankelijk van waar het optreedt, maar de onderliggende pathofysiologie is hetzelfde, en dat is wat we moeten behandelen. Met FTD kunnen we overgaan op het karakteriseren van de ziekte op basis van de pathologie - zoals TDP-43 of tau-pathologie - in plaats van te proberen het te categoriseren op basis van gedrag, taal of motorische symptomen. Deze verschuiving in hoe we denken over FTD en hoe het te behandelen, zou grotere klinische onderzoeken en snellere ontwikkelingspaden mogelijk kunnen maken voor wat we nu beschouwen als verschillende FTD-fenotypes.

AFTD Opmerking: Hoewel veel onderzoeken zich nu richten op FTD veroorzaakt door varianten in het GRN-gen, kan hun potentiële succes helpen bij de behandeling van andere vormen van FTD, aangezien de ziekte wordt veroorzaakt door een overmatige aggregatie van eiwitten in de hersenen: vaak TDP-43 (geassocieerd met varianten in de C9orf72- of GRN-genen) of tau (geassocieerd met het MAPT-gen). Als een medicijn dat gericht is op een specifieke genetische oorzaak leidt tot verminderde eiwitaggregatie, kunnen onderzoekers beter begrijpen hoe ze TDP-43- of tau-eiwitaccumulaties kunnen voorkomen die worden aangetroffen in andere genetische vormen van FTD en bij mensen zonder een identificeerbare genetische oorzaak.

Welke uitdagingen ziet u en welke verwachtingen heeft u voor de manier waarop belanghebbenden deze gezamenlijk kunnen overwinnen?

Ik weet dat verwijzend naar FTD of FTD-GRN als een "zeldzame ziekte" heeft verschillende connotaties voor verschillende mensen, maar er zijn echte uitdagingen bij het uitvoeren van klinische proeven of medicijnontwikkeling in kleine populaties. We moeten samenwerken om de vereiste klinische proeven uit te voeren en belanghebbenden, waaronder gezondheidsautoriteiten en betalers, ervan te overtuigen dat de voordelen die we hopen te zien in studies klinisch betekenisvol zijn voor patiënten en hun families.

AFTD is een geweldige partner geweest in het helpen vergroten van het bewustzijn over beschikbare studies en het opbouwen van vertrouwen binnen de FTD-gemeenschap. Als er eenmaal een effectieve therapie is, zal er nog steeds behoefte zijn om families en clinici te informeren dat er nu hoop is - er is een behandelingsoptie waar er eerst geen was. Het zal een verandering zijn in het historische verhaal en dat is de dag waar ik echt naar uitkijk.

AFTD Opmerking: Hoewel de Alector-studie met latozinemab de inschrijving heeft afgerond, zijn verschillende andere klinische studies actief op zoek naar mensen die zijn getroffen door FTD-GRN om andere veelbelovende behandelingen te testen. Bezoek de Studies op zoek naar deelnemers pagina voor meer informatie over onderzoeken waarbij actief wordt gerekruteerd. Aanmelden voor de FTD-stoornissenregister is een andere manier waarop gediagnosticeerde personen, zorgpartners en familie kunnen deelnemen aan onderzoek.

AFTD is oprecht dankbaar voor Alector's voortdurende toewijding aan onze missie en de mensen die we dienen. Als u meer wilt weten over hun werk, neem dan contact met ons op. bezoek hun website.