Un team di ricercatori ha mostrato per la prima volta quanto siano tossiche le proteine prodotte dai mutanti C9orf72 gene stimolano grumi proteici che possono provocare il declino neurologico associato a FTD e indicano un farmaco sperimentale che può ridurre tale accumulo.

Condotto dai ricercatori della Penn Medicine e della Mayo Clinic, Jacksonville, FL, lo studio preclinico dimostra come le proteine tossiche chiamate poli(GR), prodotte dalla mutazione C9orf72 gene, stimolano l'aggregazione di TDP-43, una delle proteine nel cervello che formano accumuli anomali nella FTD. Utilizzando un modello murino, i ricercatori hanno anche dimostrato che il trattamento con un farmaco noto come oligonucleotide antisenso (ASO) – che è ancora in fase di test e non approvato per uso medico – ha ridotto i livelli del poli(GR) tossico.

"UN comune causa genetica di SLA e FTD è un'espansione ripetuta in C9orf72 gene, che in qualche modo porta all'aggregazione di TDP-43 nei neuroni degenerati, ma ciò che è rimasto poco chiaro fino ad ora era come questi due fossero collegati ", ha detto il co-autore senior James Shorter, PhD, di Penn Medicine, in un comunicato stampa. "Abbiamo scoperto che il TDP-43 si aggrega molto più rapidamente se queste proteine poli(GR) tossiche sono presenti, suggerendo un legame diretto tra la mutazione, il poli(GR) e il TDP-43".

Dopo che i ricercatori dell'UPenn hanno dimostrato il ruolo delle proteine poli(GR) nell'accumulo di TDP-43, i colleghi della Mayo Clinic, tra cui Leonard Petrucelli, PhD, hanno studiato l'interazione sia nelle cellule umane che nei topi per supportare i risultati iniziali. Il loro lavoro ha mostrato che il poli(GR) è un meccanismo alla base dell'accumulo di TDP-43 sia nelle cellule umane che nei topi, fornendo ulteriori prove di una connessione tra le due proteine. [Negli ultimi anni, il Dr. Petrucelli ha ricevuto due premi dalla Biomarkers Initiative dell'AFTD per studiare il poli(GR).]

Sebbene siano ancora preliminari, i risultati presentano il potenziale per esplorare nuovi modi per trattare FTD, SLA e disturbi neurologici correlati, in particolare prendendo di mira i livelli di proteine poli(GR). I ricercatori hanno in programma di studiare più in dettaglio come TDP-43 e poli(GR) e altre proteine tossiche simili associate al mutato C9orf72 interagiscono e conducono ulteriori studi con i farmaci ASO per comprendere meglio il loro ruolo nell'arrestare l'aggregazione di TDP-43.

"Questo entusiasmante studio collaborativo pone le basi per un lavoro di squadra continuo in questo spazio, che considero di grande interesse per la comunità SLA e FTD", ha affermato Shorter nel comunicato.

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