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Funziona in famiglia?: La genetica dell'FTD

La maggior parte dei casi di FTD sono sporadici, il che significa che non esiste una causa genetica chiara e singolare. Molti casi, tuttavia, si dice che siano familiari: malattie neurodegenerative come SLA, Parkinson e FTD ricorrono in tutto l'albero genealogico. Una varietà di fattori può contribuire alla propensione di una famiglia a sviluppare FTD, ma la causa più diretta è una variante genetica che può essere ereditata da un genitore e trasmessa ai propri figli.

Nel seguente caso di studio, Brian S. inizia a mostrare sintomi di FTD sui 50 anni. Dopo aver esaminato la storia sanitaria della sua famiglia - che include parenti con condizioni neurologiche vagamente definite e non diagnosticate - un consulente genetico esprime la preoccupazione che l'FTD di Brian possa essere familiare e forse anche avere una specifica causa genetica. Con l'aiuto del consulente genetico, la figlia di Brian, Sarah, deve prepararsi ad apprendere i risultati dei test genetici di suo padre e poi, se è presente una variante genetica, decidere se sottoporsi al test lei stessa.

Il caso di Brian S.

Brian S. era un padre amorevole e un avvocato di una famiglia molto unita. Quando aveva 52 anni, la sua unica figlia, Sarah, notò che sembrava meno interessato a lei e che non la richiamava più quando lasciava messaggi vocali. Sua moglie, Rose, sentiva che si sentiva sopraffatto dal lavoro, il che era insolito per lui. Su sollecitazione di sua moglie, Brian ha visto il suo medico di famiglia, che sospettava che potesse soffrire di stress e ansia legati al lavoro e lo ha incoraggiato a meditare e fare vacanze più frequenti. Nove mesi dopo, dopo che Brian ha iniziato a vestirsi con abiti sporchi, sua moglie lo ha convinto a tornare dal medico per ulteriori indagini. Una TAC cerebrale ha dato risultati normali, così come le analisi del sangue di routine. Ma con il peggioramento dei suoi sintomi, Brian è stato indirizzato a una clinica specialistica di neurologia per un'ulteriore valutazione.

Durante la valutazione iniziale di Brian presso la clinica specialistica, un neurologo comportamentale ha fornito una valutazione neuromedica completa e ha rivisto le sue immagini TC. Anche se la TAC è stata riportata come "normale", il neurologo ha notato sottili segni di atrofia nei lobi frontali di Brian. Il neurologo ha affermato di sospettare che i sintomi di Brian rappresentassero i primi stadi della degenerazione frontotemporale (FTD) e ha organizzato una risonanza magnetica e test neuropsicologici dettagliati. Ha programmato un appuntamento di follow-up in pochi mesi per rivedere i risultati.

Al momento dell'appuntamento successivo, Brian era in congedo dal lavoro. Durante l'appuntamento, Brian ha detto di non capire perché fosse lì e ha ripetutamente chiesto se poteva tornare a casa. Il neurologo ha spiegato che la sua risonanza magnetica ha rivelato l'atrofia delle regioni frontali e temporali del cervello e che anche i risultati dei suoi test neuropsicologici erano in linea con la degenerazione frontotemporale. Ha detto che era abbastanza certo che Brian avesse la variante comportamentale FTD.

Sarah e Rose avevano passato l'anno scorso a leggere dei sintomi della FTD, quindi questa notizia non le ha sorprese. In un certo senso, è stato un sollievo per loro avere una spiegazione concreta per i sintomi di Brian e una migliore comprensione di cosa aspettarsi. Il neurologo ha detto che avrebbe fatto in modo che la famiglia parlasse con l'assistente sociale della clinica per informazioni su ulteriori risorse e supporti.

È genetico?
Sempre più ansiosa che la FTD di suo padre potesse avere una causa genetica, Sarah programmò una seduta con un consulente genetico. Il consulente genetico ha registrato la storia della famiglia di Brian: i suoi genitori erano vivi e stavano bene verso la fine degli anni '70, i suoi due fratelli maggiori erano ugualmente sani e sulla cinquantina, e non c'era alcuna storia familiare nota di demenza o altri disturbi neurologici.

Il consulente genetico ha fornito alcune rassicuranti informazioni sulla natura genetica della FTD. Nella maggior parte dei casi di FTD, ha osservato, la condizione è sporadico, nel senso che non funziona in famiglia. Nel frattempo, alcune persone con FTD hanno una storia familiare di demenza, malattie psichiatriche o disturbi del movimento come la SLA o il morbo di Parkinson; questi casi sono considerati familiare e riflettono un elevato, ma poco chiaro, rischio di ereditarietà. In una parte di questi casi, la malattia è genetica, o ereditaria, causata da varianti in singoli geni. Questi casi di genetico Si sospetta FTD quando qualcuno segnala diversi parenti stretti nel corso di diverse generazioni con FTD o altre condizioni neurodegenerative.

Dopo la sessione, Sarah ha trascorso del tempo a contattare i parenti di suo padre per saperne di più sulla storia sanitaria della sua famiglia. Ha contattato il consulente genetico per condividere le sue scoperte. Mentre nessun altro in famiglia era noto per avere FTD, Sarah venne a sapere che uno degli zii paterni di suo padre era morto a 80 anni con "un qualche tipo di condizione neurologica" iniziata solo un paio di anni prima della sua morte e che gli aveva richiesto di usare una sedia a rotelle. Sarah ha anche appreso che la nonna paterna di suo padre ha mostrato un "comportamento strano" e ha vissuto in isolamento prima di morire a 70 anni.

Sarah era nuovamente preoccupata per le possibili implicazioni genetiche della diagnosi di suo padre. Il consulente genetico ha detto che la FTD di Brian potrebbe benissimo essere ancora sporadica; ha notato la buona salute di suo padre, la longevità di suo zio e sua nonna e la mancanza di dettagli sulle loro condizioni. Tuttavia, gli aggiornamenti alla storia familiare sono stati significativi: la genetica della FTD è molto complessa e negli ultimi due decenni sono stati scoperti diversi geni che causano la FTD. Le varianti di questi geni che causano l'FTD possono dare origine a un'ampia varietà di sintomi e innescare diverse età di insorgenza, anche nella stessa famiglia. Questa "espressione variabile" delle varianti genetiche che causano la FTD significa che FTD, parkinsonismo, SLA e/o condizioni psichiatriche possono comparire tutte all'interno di una singola famiglia in cui è presente la FTD genetica. Inoltre, alcune persone portatrici di una variante genetica FTD vivono fino a 80 o 90 anni senza mai sviluppare una condizione neurologica. Questa "penetranza ridotta" di alcune varianti del gene FTD significa che in alcune famiglie, l'FTD può apparire dal nulla o saltare una generazione.

Con queste informazioni aggiuntive, Sarah ha espresso un forte interesse per i test genetici. Il consulente ha spiegato che diversi laboratori di genetica clinica offrono test per varianti geniche note di FTD. Il processo di test inizierebbe analizzando un campione di DNA di Brian. Un risultato positivo del test genetico confermerebbe che ha FTD genetico e confermerebbe anche che Sarah e ciascuno dei fratelli di Brian hanno un 50% di possibilità di sviluppare FTD in futuro. I test genetici predittivi potrebbero determinare se quei parenti portassero la stessa variante genetica di quella identificata in Brian.

Sarah, che era pronta a mettere su famiglia, voleva sapere se avrebbe sviluppato FTD o un'altra malattia neurologica in modo da poter pianificare di conseguenza. Era preoccupata, tuttavia, di sottoporre suo padre allo stress di ulteriori test e ha detto che avrebbe preferito fare lei stessa il test genetico.

Il consulente ha spiegato che il test di Sarah sarebbe stato più informativo se fossero stati in grado di confermare prima che l'FTD di Brian fosse causato da una variante del gene FTD rilevabile. Se Sarah è stata testata per prima e ha ricevuto un risultato negativo (nessuna variante trovata), ciò potrebbe significare che suo padre aveva una variante genetica che causa FTD e non l'ha trasmessa a Sarah. Ma potrebbe anche significare che la FTD di suo padre è sporadica o causata da una variante in un gene che deve ancora essere scoperto. La probabilità di Sarah di sviluppare FTD rimarrebbe difficile da valutare.

La famiglia ha capito e ha deciso di procedere con il test genetico di Brian. Brian non era più in grado di prendere decisioni sulle sue cure mediche; in qualità di suo rappresentante medico, Rose ha autorizzato i test genetici di suo marito e ha firmato i moduli di consenso richiesti per suo conto. Utilizzando un kit per la raccolta della saliva, ha aiutato a somministrare il test. La famiglia ha accettato di pagare privatamente i test, dato che i costi erano molto inferiori a quanto previsto.

Circa otto settimane dopo, il consulente genetico invitò Rose e Sarah a rivedere i risultati di Brian. (Brian si era appena trasferito in una struttura di cura e non era più in grado di viaggiare.) I test genetici di Brian hanno confermato che era portatore di una variante patogena o "patogena" nel C9orf72 gene. È noto che le varianti di questo gene causano sintomi di FTD, SLA e malattie psichiatriche e sono anche note per avere una penetranza ridotta. Il consulente disse gentilmente a Rose e Sarah che questa scoperta confermava la natura ereditaria della condizione di Brian e che ciascuno dei parenti di primo grado di Brian aveva una probabilità 50% di portare la stessa variante. Tutti questi parenti ora avrebbero l'opzione di previsione C9orf72 test genetici per se stessi.

Prossimi passi
Rose e Sarah erano comprensibilmente rattristate nell'apprendere che la condizione di Brian era genetica e che Sarah e altri parenti avrebbero potuto sviluppare FTD e/o SLA in futuro. Il consulente genetico ha spiegato che la FTD di Brian era molto probabilmente ereditata da suo padre e che i sintomi neurologici mostrati dai suoi parenti paterni più anziani molto probabilmente derivavano da un C9orf72 mutazione genica.

Rose ha riconosciuto che era difficile elaborare queste informazioni. Aveva appena saputo che il fratello maggiore di Brian stava per sottoporsi a test per i sintomi che potevano essere causati dalla SLA. Non si era resa conto che esisteva una connessione tra FTD e SLA fino a quando Brian non ha avviato il processo di test genetico. Inoltre non aveva capito che la FTD può svilupparsi così tardi nella vita; la maggior parte di ciò che aveva letto sulla FTD suggeriva un esordio prima dei 60 anni. Ciò significava che il padre di Brian, sebbene vicino agli 80 anni, poteva ancora sviluppare la FTD prima di morire.

Sarah ha detto che voleva procedere con test genetici predittivi per scoprire la sua C9orf72 stato. Il consulente genetico ha spiegato che tali test sarebbero stati eseguiti solo dopo una sessione aggiuntiva per esaminare le implicazioni di un risultato positivo e negativo del test, le motivazioni per il test, la prontezza psicologica e i sistemi di supporto.

Sarah è tornata in clinica con il marito per una consulenza genetica pre-test. Il consigliere
ha spiegato che un risultato positivo del test indicherebbe che Sarah molto probabilmente svilupperà FTD e/o SLA nel corso della sua vita, ma che la sua età specifica di insorgenza, progressione della malattia e sintomi rimarrebbero sconosciuti. Il consulente genetico ha anche notato che non c'è ancora modo di prevenire l'insorgenza di FTD o SLA in a C9orf72 portatore di varianti geniche, ma che gli studi clinici sull'uomo di C9orf72-terapie specifiche sono ora in corso.

Testare o non testare?
Anche se una parte di Sarah voleva sapere se portava un C9orf72 variante genetica, era contemporaneamente nervosa per la possibilità di un risultato positivo del test. Conoscere il suo stato genetico prima di mettere su famiglia era importante: non avrebbe voluto trasmettere la malattia ai suoi futuri figli. Ma allo stesso tempo, l'esperienza di prendersi cura di suo padre pesava molto su di lei; non era del tutto sicura di poter far fronte a un risultato positivo del test dati gli attuali fattori di stress della sua vita. Un risultato positivo del test sarebbe probabilmente dannoso per la sua attuale salute mentale e il suo benessere.

Dato il suo desiderio di evitare la potenziale trasmissione di a C9orf72 variante genetica ai suoi figli, Sarah ha chiesto al consulente genetico informazioni sulle tecnologie di riproduzione assistita, come la fecondazione in vitro (IVF) con ovuli di donatore o IVF con diagnosi genetica preimpianto. Questi potrebbero essere fatti senza che Sarah impari il suo C9orf72 status, ha osservato il consigliere.

Alla fine, Sarah ha deciso di non procedere con i test genetici predittivi per il momento. Lei e suo marito avrebbero cercato ulteriori informazioni sulle tecnologie di riproduzione assistita presso la clinica locale per la fertilità. Il consulente genetico li ha invitati a contattare se Sarah desiderasse procedere con test predittivi in futuro, per aggiornamenti periodici in merito C9orf72terapie specifiche, o se avessero ulteriori domande o dubbi.

Il ruolo della genetica nella FTD: una panoramica

La degenerazione frontotemporale (FTD) è un gruppo di disturbi causati dalla degenerazione dei lobi frontali e/o temporali del cervello, che portano cambiamenti progressivi al comportamento, alla personalità, al linguaggio e/o al movimento. I disturbi FTD si verificano quando proteine specifiche si accumulano e si aggregano nei neuroni di una persona. Sono state identificate tre di queste proteine: tau, TDP-43 e FUS. L'accumulo di una qualsiasi di queste proteine nei neuroni interferisce con la funzione e la longevità delle cellule cerebrali, portando infine ai sintomi della FTD.

Che cosa causa l'FTD?
Per la maggior parte delle persone con FTD, l'accumulo di tau, TDP-43 o proteina FUS nei loro neuroni avviene per ragioni sconosciute. Questi individui non hanno una storia familiare di FTD; la loro condizione si verifica come una possibilità casuale, o sporadico, evento.

I casi sporadici di FTD hanno un'eziologia multifattoriale (nel senso che sono causati da una combinazione di più fattori diversi). Questi fattori devono ancora essere chiaramente stabiliti, ma probabilmente includono invecchiamento, stile di vita/ambiente e geni di suscettibilità che ci rendono più (o meno) vulnerabili allo sviluppo sporadico di FTD nel corso della nostra vita. Nessuno di questi fattori causerà di per sé la FTD, ma le loro complesse interazioni provocano in qualche modo l'accumulo anormale di tau, TDP-43 o proteina FUS nelle cellule cerebrali. Esattamente come o perché questo accade continua ad essere studiato.

Fino a 40% di persone con FTD riporteranno una storia familiare di FTD o altre condizioni neurologiche come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o il morbo di Parkinson. Questi casi di FTD sono descritti come familiare.

In alcune famiglie, si sospetta che questi gruppi di FTD o altri disturbi neurologici abbiano un'eziologia multifattoriale e sono osservati in più parenti a causa della significativa condivisione della suscettibilità genetica sottostante e/o dei fattori dello stile di vita. In queste famiglie, l'FTD non viene trasmesso direttamente da una generazione all'altra, ma i parenti stretti delle persone affette possono avere una maggiore possibilità di sviluppare FTD, rispetto alla popolazione generale.

In altre famiglie, avere più casi di FTD o altri disturbi neurologici rappresenta un problema puramente genetica o ereditaria, forma di FTD familiare. In queste famiglie, le persone con FTD hanno un accumulo anormale di proteine TDP-43, tau o FUS nelle loro cellule cerebrali a causa di una variante in un singolo gene causativo che può essere trasmesso direttamente da una generazione all'altra. Tutte le forme puramente genetiche conosciute di FTD familiare sono autosomiche dominanti, il che significa che se un individuo ha una variante genetica che causa FTD, ciascuno dei suoi figli avrà una possibilità 50% di ereditarla.

Sebbene la maggior parte delle persone con forme puramente genetiche di FTD abbia una storia familiare di FTD e/o di altri disturbi neurologici, la storia familiare non sempre racconta l'intera storia. Le varianti genetiche che causano forme puramente genetiche di FTD hanno espressione variabile; la stessa variante può causare un'ampia gamma di sintomi ed età di insorgenza, anche nella stessa famiglia. Inoltre, alcune di queste varianti del gene FTD hanno penetranza ridotta, il che significa che un individuo può portare la variante ma vivere tutta la vita senza sviluppare FTD o una condizione correlata. I ricercatori hanno trovato una piccola percentuale di varianti del gene FTD familiare in persone con FTD apparentemente sporadica (cioè senza storia familiare di FTD o altre malattie neurologiche).

Sono stati identificati più di una dozzina di geni causali familiari di FTD. Varianti in tre di questi geni (C9orf72, GRN, E MAPT) spiegano la maggior parte dei casi di FTD puramente genetici. Varianti negli altri geni (compresi VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, E TIA1) sono più rari, con alcuni identificati solo in una manciata di famiglie in tutto il mondo. I ricercatori prevedono che in futuro verranno identificati ulteriori geni causali familiari di FTD.

I geni FTD familiari comuni includono:

  • C9orf72 – Causa di FTD C9orf72 le varianti consistono in una sezione del codice genetico che viene ripetuta più e più volte, creando una versione espansa del C9orf72 gene. Questa espansione interrompe la normale funzione del gene, portando a una cascata di eventi che provocano un accumulo anomalo della proteina TDP-43 nelle cellule cerebrali, insieme a un'altra proteina chiamata dipeptide GA. La ricerca attuale suggerisce che la combinazione di TDP-43 e proteina dipeptidica GA si trova solo negli individui con C9orf72 espansioni. C9orf72 è noto che le espansioni causano sia FTD che ALS. Alcuni C9orf72 i portatori di espansione possono anche presentarsi con malattie psichiatriche come la schizofrenia o il disturbo bipolare.
  • GRN (Progranulina) - IL GRN Il gene fornisce le istruzioni per produrre la progranulina, una proteina coinvolta nella sopravvivenza cellulare e nella regolazione dell'infiammazione. Varianti che causano FTD in GRN portare a livelli ridotti di progranulina. Per ragioni che rimangono poco chiare, livelli ridotti di progranulina determinano l'accumulo anomalo della proteina TDP-43 nelle cellule cerebrali. Individui con GRN le varianti più spesso sviluppano sintomi di FTD, ma alcuni individui presentano parkinsonismo.
  • MAPT (Proteina tau associata ai microtubuli) - IL MAPT gene fornisce le istruzioni per produrre la proteina tau, che svolge un ruolo nell'assemblaggio e nella stabilizzazione dei neuroni. Varianti a MAPT provocare una forma anormale di tau, che può accumularsi nelle cellule cerebrali. Individui con MAPT le varianti più spesso sviluppano sintomi di FTD, ma alcuni individui presentano parkinsonismo.

Test genetici per FTD
I test genetici per la FTD familiare sono disponibili presso diversi laboratori di genetica clinica negli Stati Uniti e in Europa. Il test deve essere prescritto da un medico e prevede l'analisi dei noti geni FTD causali familiari utilizzando un campione di DNA prelevato da sangue, saliva o cellule della guancia.

I test genetici iniziano idealmente con un membro della famiglia che ha una diagnosi di FTD. Un risultato positivo, ovvero l'identificazione di una variante genetica, confermerebbe che hanno una forma puramente genetica di FTD e che ciascuno dei loro figli e fratelli ha una probabilità 50% di portare la stessa variante. Quei parenti di primo grado sarebbero quindi in grado di sottoporsi a test genetici predittivi.

Un risultato negativo può rassicurare sul fatto che la FTD di un individuo è multifattoriale. Tuttavia, non escluderebbe la possibilità che abbiano una forma puramente genetica di FTD familiare causata da una variante in un gene che deve ancora essere scoperto. In questo scenario, i test genetici predittivi non sono disponibili per i membri della famiglia.

Decidere di sottoporsi a test genetici può essere difficile. Ogni famiglia che prende questa decisione avrà motivazioni, prospettive e valori unici. Il test dovrebbe essere completato solo dopo un'attenta considerazione di tutte le limitazioni e implicazioni del test, comprese le conseguenze mediche, sociali, psicologiche e assicurative. Si raccomanda la consulenza genetica pre-test per garantire che le persone e le famiglie che prendono in considerazione i test genetici siano informate e supportate durante il processo decisionale e oltre.

Fornire supporto a coloro che prendono in considerazione i test genetici: una guida per gli operatori sanitari

Per molte persone che affrontano una potenziale FTD causata da una variante genetica, per se stessi o per un membro della famiglia, decidere di sottoporsi a test genetici può essere complicato e impegnativo. La decisione di conoscere (o non sapere) il proprio stato genetico di FTD può sembrare travolgente e invariabilmente arriva in un momento già vulnerabile della propria vita. Le famiglie dovrebbero essere incoraggiate e autorizzate a trarre vantaggio dalla consulenza genetica e dai servizi di salute mentale disponibili durante questo periodo, per aiutare a elaborare le complesse emozioni coinvolte prima, durante e dopo aver preso la loro decisione. Indipendentemente da come procedono, le famiglie non dovrebbero dover lottare privatamente con la loro decisione: dovrebbero avere un facile accesso alla consulenza genetica, alla consulenza psicologica e ad altri strumenti di coping, se necessario.

Si raccomanda vivamente che le persone e le famiglie che stanno prendendo in considerazione il test si incontrino prima con un consulente genetico. Tuttavia, se indicano che vogliono rinunciare a questo passaggio, considera di indirizzarli a uno specialista della salute mentale che lavora con le famiglie che vivono con demenza. Parlare con uno specialista del motivo per cui sono riluttanti a vedere un consulente genetico può ridurre l'ansia per questo primo incontro. Inoltre, assicurati che le famiglie capiscano che avere un primo incontro con un consulente genetico per discutere le loro preoccupazioni e domande non le impegna ad andare avanti con un test genetico.

Per alcuni, conoscere i risultati di un test genetico (anche se positivo per una variante genetica) è meno angosciante che vivere nell'incertezza. La ricerca indica che la maggior parte delle persone testate dimostra capacità di coping efficaci e assenza di reazioni psicologiche negative dopo diversi mesi e ha trovato il test vantaggioso (Steinbart et al., 2001). Sono necessari ulteriori studi su questo argomento e sugli effetti a lungo termine dei test per la demenza ad esordio giovanile.

Oltre ad aiutare a informare la decisione sui test genetici, i consulenti genetici possono anche aiutare le famiglie a conoscere le capacità di coping e adattamento. Ciò potrebbe includere il concetto di "crescita post-traumatica", definito come uno o più cambiamenti positivi derivanti dalla propria lotta per affrontare un trauma e le sue conseguenze. Un tipo di terapia che supporta questi obiettivi di consulenza è la terapia cognitivo comportamentale (CBT), che si basa sulle relazioni tra i nostri pensieri, comportamenti ed emozioni. Si concentra non solo su ciò che una persona sa della propria condizione genetica o del proprio rischio, ma anche sulle cose che pensa e crede, elementi che informano la sua risposta emotiva. Le tecniche CBT possono aiutare a far fronte ai risultati dei test genetici, oltre a identificare i "pensieri distorti" e le "credenze irrazionali" che sono spesso fonte di disagio emotivo (Biesecker et al., 2017). Prendi in considerazione l'idea di indirizzare un individuo o una famiglia a uno specialista della CBT o a un altro terapista con esperienza nella demenza per trattare il disagio psicologico.

Il supporto continuo è vitale. Il processo di test genetico può causare ansia, depressione, paura e senso di colpa; un test positivo può avere un impatto significativo sullo stile di vita, sulle tariffe assicurative e sulle scelte di pianificazione familiare. È quindi fondamentale che le famiglie sappiano che non sono sole ad affrontare i possibili esiti: ci sono professionisti qualificati che sono disponibili a fornire aiuto. Attraverso l'informazione, la conoscenza e il supporto psicologico, i consulenti genetici e i fornitori di servizi di salute mentale possono preparare le famiglie ad affrontare le decisioni future e, indipendentemente dalla decisione di una famiglia, fungere da risorsa importante per aiutarle a far fronte.

Fonti:

Biesecker B, Austin J, Caleshu C. Teorie per la consulenza genetica psicoterapeutica: teoria delle tracce sfocate e teoria del comportamento cognitivo. J Genet Conti. 2017; 26(2):322-330. doi:10.1007/s10897-016-0023-1.

Lerman C, Croyle RT, Tercyak KP, et al. Test genetici: aspetti psicologici e implicazioni. J Consultare Clin Psychol 2002; 70:784–97.

Sexton, A, West K, Gill G, Wiseman A, Taylor J, Purvis R, Fahey M, Storey E, Walsh M, James P. Suicidio nella demenza frontotemporale e nella malattia di Huntington: analisi dei dati genealogici riportati dalla famiglia e implicazioni per la genetica Sanità per i parenti asintomatici. Salute Psico. 2020 novembre; 24:1-7. doi: 10.1080/08870446.2020.1849700. Epub prima della stampa. PMID: 33232178.

Steinbart EJ, Smith CO, Poorkaj P, Bird TD. Impatto del test del DNA per la malattia di Alzheimer familiare ad esordio precoce e la demenza frontotemporale. Arch Neurol. 2001 novembre; 58(11):1828-31.

Tibben A, Stevens M, de Wert GM, Niermeijer MF, van Duijn CM, van Swieten JC. Preparazione per il test del DNA presintomatico per l'insorgenza precoce della malattia di Alzheimer/emorragia cerebrale e malattia ereditaria Pick. J Med Genet. 1997 gennaio; 34(1):63-72.

Dal punto di vista di un caregiver: decidere di conoscere il proprio stato genetico

di A. Parker

FTD corre nella parte della famiglia di mio padre. Quasi certamente ce l'aveva mia nonna paterna, anche se non le è mai stata diagnosticata ufficialmente. Ma tre dei quattro fratelli di mio padre soffrivano di FTD, e anche mio padre, che ha mostrato sintomi a partire dai 40 anni prima di morire nel 2009 all'età di 60 anni.

Prima che mio padre morisse, ho ricevuto una telefonata da una specie di operatore sanitario del governo, forse un consulente genetico. (Ero uno studente universitario impegnato e non ricordo esattamente.) Mi ha detto che l'FTD di mio padre era causato da una variante genetica, che potrei aver ereditato. Mi ha consigliato di esaminare i test genetici per determinare con certezza se condividevo la variante, spiegando che c'era una probabilità del 50% che il mio cervello fosse geneticamente programmato per deteriorarsi prematuramente.

Questa notizia mi ha completamente sopraffatto e ho affrontato cercando di non pensarci. Invece, ho passato quel tempo a fare quello che fanno molte persone di quell'età: iniziare la mia carriera, socializzare con gli amici, uscire con qualcuno. Ero ancora un po' ingenua su cosa comportasse l'FTD e su quanto sarebbe andata male alla fine per mio padre.

Alla fine, tuttavia, l'ansia di non sapere è diventata eccessiva. Le mie possibilità di lancio della moneta di ottenere FTD hanno letteralmente influenzato ogni parte della mia vita, dalla mia carriera alle mie relazioni fino all'idea di avere un giorno dei figli. Quindi, quando avevo 24 anni, io e mio fratello andammo all'Università della California, a San Francisco, per sottoporci ai test. Il personale è stato di grande aiuto. Il loro interesse per me e la mia famiglia era genuino e sincero, il che mi ha fatto sentire speciale e importante. Mi hanno messo in contatto con un consulente genetico, che ha gentilmente risposto a tutte le mie domande. Nel corso di diversi giorni, ho sostenuto numerosi test (quiz sulla memoria, problemi con le parole, test dei riflessi) e mi sono sottoposto a esami del sangue e risonanza magnetica. Il consulente ha posto a me ea mio fratello una lunga serie di domande sulla storia medica della nostra famiglia. Lo staff dell'UCSF ha detto che i miei risultati non sarebbero stati immediatamente disponibili e che non li avrebbero condivisi con me fino a quando non li avessi richiesti e non fossi stato sottoposto a consulenza.

Poco dopo essere tornato a casa, la FTD di mio padre è andata di male in peggio. Vederlo alla fine della sua vita ha provocato un'intensa ansia e depressione, poiché ho visto in prima persona quanto sia gravemente debilitante l'FTD in fase avanzata. Ho trovato impossibile piangere adeguatamente quando mio padre è morto, sapendo che un giorno il suo destino sarebbe potuto essere il mio.

A questo punto ho iniziato a diventare paranoico, pensando che ogni minima anomalia nel mio comportamento confermasse la mia nascente FTD. La mia calligrafia stava peggiorando? Potrebbe essere un segno di FTD che si insinua? (La calligrafia di mio padre è cambiata drasticamente nei suoi ultimi anni.) Ho smesso di ridere delle battute che tutti gli altri trovavano divertenti: la parte del mio cervello responsabile del mio senso dell'umorismo stava già morendo?

Ero rimasto in contatto con il consulente genetico e l'ho contattata quando finalmente mi sono sentito pronto per conoscere i risultati del mio test. Il mio migliore amico mi ha accompagnato all'ufficio del consulente. Il consulente genetico mi ha chiesto un'ultima volta se ero sicuro di voler conoscere i risultati. Le ho detto di sì, e lei ha aperto una busta e ha letto su un pezzo di carta: I miei risultati sono stati negativi.

La FTD rimane una parte importante della vita della mia famiglia. Alcuni dei miei cugini da parte di mio padre mi hanno chiesto della mia esperienza con il test e se dovrebbero sottoporsi al test da soli. Dico loro che solo loro possono prendere quella decisione. Per me, conoscere il mio stato genetico sembrava necessario. Ma non dimenticherò mai ciò che una volta mi disse il mio consulente genetico: per alcune persone, non conoscere il proprio status è un modo per aggrapparsi alla speranza. Anche una piccola speranza può essere molto potente; portarlo via può avere conseguenze devastanti sulla salute mentale.

Poi di nuovo, qualcuno che ha una mutazione genetica confermata mi ha detto che è felice di conoscere il suo stato positivo. La conoscenza è potere, dopo tutto. In ogni caso, la decisione di conoscere il proprio stato genetico non è una decisione che può essere presa alla leggera.

Cosa sapere prima di ordinare i test genetici

La degenerazione frontotemporale è una malattia neurologica progressiva e terminale senza trattamenti approvati dalla FDA. A causa della gravità della condizione e delle potenziali implicazioni per i membri della famiglia allargata, è necessario prestare particolare attenzione e considerazione alle esigenze emotive, di privacy e legali/finanziarie della persona che riceve il test genetico. I familiari asintomatici di persone con diagnosi di FTD spesso si sentono angosciati quando discutono sia del loro rischio di sviluppare FTD sia dell'idea di sottoporsi a test genetici predittivi (Wong et al., 2021). I consulenti genetici possono aiutare le persone a comprendere meglio gli obiettivi dei test genetici, rivedere la loro storia familiare e fornire una valutazione del rischio. L'AFTD raccomanda a coloro che prendono in considerazione i test genetici di rivolgersi prima a un consulente genetico.

La nostra comprensione delle cause dell'FTD è cresciuta notevolmente negli ultimi 20 anni. Dal 30 al 50% dei casi ha una storia familiare di demenza, una grave condizione psichiatrica o difficoltà motorie progressive. Un sottoinsieme di questi casi familiari è di natura genetica o ereditaria (Goldman & van Deerlin, 2018). La FTD è geneticamente eterogenea, con almeno 13 geni associati a casi autosomici dominanti. La maggior parte dell'ereditabilità si trova in tre geni: MAPT, GRN, E C9orf72. A causa della possibilità che la FTD possa essere ereditata, molte persone che hanno un familiare con diagnosi di FTD vogliono saperne di più sul rischio genetico di contrarre la FTD.

I medici possono raccomandare test genetici in presenza di una forte storia familiare o presentazioni cliniche, come nel caso di FTD-ALS. Poiché la storia familiare potrebbe non essere completa o conclusiva, a tutte le persone con diagnosi di FTD dovrebbe essere offerta una consulenza genetica per aiutare a ottenere risposte e placare eventuali preoccupazioni che loro o la loro famiglia potrebbero avere (Goldman & van Deerlin, 2018). Per molte persone, conoscere il proprio rischio genetico può alleviare l'ansia derivante dall'ignoto.

La mancanza di trattamenti che modificano la malattia nella FTD può portare a un aumento dello stress intorno ai test (Roggenbuck, Quick & Kolb, 2017). Tuttavia, poiché i trattamenti potenzialmente modificanti la malattia nella FTD entrano negli studi clinici, le persone con varianti genetiche note possono partecipare e far progredire la scienza della FTD.

Coloro che prendono in considerazione i test genetici devono affrontare molte considerazioni complesse; il loro empowerment e il loro benessere emotivo dovrebbero essere della massima priorità. Gli individui decidono di sottoporsi a test genetici per diversi motivi; lo stato genetico di una persona può informare il suo futuro finanziario, la decisione di crescere una famiglia e la pianificazione dell'assistenza a lungo termine. Indipendentemente da ciò, la decisione di sottoporsi a test genetici è personale e dovrebbe essere offerto il supporto necessario.

Fonti:
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