Partenaires dans les soins FTD, Hiver 2022
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La dégénérescence frontotemporale (FTD) est un groupe de troubles causés par la dégénérescence des lobes frontaux et/ou temporaux du cerveau, entraînant des modifications progressives du comportement, de la personnalité, du langage et/ou des mouvements. Les troubles FTD surviennent lorsque des protéines spécifiques s'accumulent et s'agglutinent dans les neurones d'une personne. Trois de ces protéines ont été identifiées : tau, TDP-43 et FUS. L'accumulation de l'une de ces protéines dans les neurones interfère avec la fonction et la longévité des cellules cérébrales, entraînant éventuellement les symptômes de la FTD.

Qu'est-ce qui cause la DFT ?
Pour la plupart des personnes atteintes de FTD, l'accumulation de protéines tau, TDP-43 ou FUS dans leurs neurones se produit pour des raisons inconnues. Ces personnes n'ont pas d'antécédents familiaux de DFT ; leur état se produit par hasard, ou sporadique, un événement.

Les cas sporadiques de DFT ont une étiologie multifactorielle (ce qui signifie qu'ils sont causés par une combinaison de plusieurs facteurs différents). Ces facteurs n'ont pas encore été clairement établis, mais comprennent probablement le vieillissement, le mode de vie/l'environnement et les gènes de susceptibilité qui nous rendent plus (ou moins) vulnérables au développement de DFT sporadiques au cours de notre vie. Aucun de ces facteurs ne causera la FTD par lui-même, mais leurs interactions complexes entraînent d'une manière ou d'une autre l'accumulation anormale de protéines tau, TDP-43 ou FUS dans les cellules cérébrales. Exactement comment ou pourquoi cela se produit continue d'être étudié.

Jusqu'à 40% de personnes atteintes de DFT rapporteront des antécédents familiaux de DFT ou d'autres affections neurologiques telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou la maladie de Parkinson. Ces cas de DFT sont décrits comme familial.

Dans certaines familles, ces grappes de FTD ou d'autres troubles neurologiques sont suspectées d'avoir une étiologie multifactorielle, et elles sont observées chez plusieurs parents en raison du partage important de susceptibilité génétique sous-jacente et/ou de facteurs liés au mode de vie. Dans ces familles, la FTD n'est pas directement transmise d'une génération à l'autre, mais les parents proches des personnes touchées peuvent avoir un risque accru de développer la FTD, par rapport à la population générale.

Dans d'autres familles, le fait d'avoir plusieurs cas de DFT ou d'autres troubles neurologiques représente un problème purement génétique ou héréditaire, forme de DFT familiale. Dans ces familles, les personnes atteintes de FTD présentent une accumulation anormale de protéines TDP-43, tau ou FUS dans leurs cellules cérébrales en raison d'une variante d'un seul gène causal qui peut être directement transmis d'une génération à l'autre. Toutes les formes purement génétiques connues de FTD familiale sont autosomiques dominantes, ce qui signifie que si un individu a une variante génétique causant la FTD, chacun de ses enfants aura une chance 50% d'en hériter.

Bien que la plupart des personnes atteintes de formes purement génétiques de FTD aient des antécédents familiaux de FTD et/ou d'autres troubles neurologiques, les antécédents familiaux ne racontent pas toujours toute l'histoire. Les variants génétiques qui causent des formes purement génétiques de DFT ont expression variable; la même variante peut provoquer un large éventail de symptômes et d'âges d'apparition, même dans la même famille. De plus, certaines de ces variantes du gène FTD ont pénétrance réduite, ce qui signifie qu'un individu peut être porteur de la variante mais vivre toute sa vie sans développer de DFT ou une affection connexe. Les chercheurs ont trouvé un petit pourcentage de variantes génétiques familiales de FTD chez des personnes atteintes de FTD apparemment sporadique (c'est-à-dire sans antécédents familiaux de FTD ou d'autres maladies neurologiques).

Plus d'une douzaine de gènes responsables de la DFT familiale ont été identifiés. Des variantes dans trois de ces gènes (C9orf72, NRG, et MAPT) expliquent la majorité des cas de DFT purement génétiques. Des variantes dans les autres gènes (y compris PCV, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, et TIA1) sont plus rares, certains n'étant identifiés que dans une poignée de familles à travers le monde. Les chercheurs prévoient que d'autres gènes responsables de la FTD familiale seront identifiés à l'avenir.

Les gènes FTD familiaux courants comprennent:

• C9orf72 – causant FTD C9orf72 les variantes consistent en une section du code génétique qui se répète encore et encore, créant une version étendue du C9orf72 gène. Cette expansion perturbe la fonction normale du gène, entraînant une cascade d'événements qui entraînent une accumulation anormale de la protéine TDP-43 dans les cellules cérébrales, ainsi qu'une autre protéine appelée dipeptide GA. Les recherches actuelles suggèrent que la combinaison de la protéine dipeptidique TDP-43 et GA ne se trouve que chez les personnes atteintes C9orf72 extensions. C9orf72 les expansions sont connues pour provoquer à la fois FTD et ALS. Quelques C9orf72 les porteurs d'expansion peuvent également présenter une maladie psychiatrique telle que la schizophrénie ou un trouble bipolaire.
• NRG (Progranuline) - La NRG Le gène fournit des instructions pour la fabrication de la progranuline, une protéine impliquée dans la survie des cellules et la régulation de l'inflammation. Variantes causant la FTD dans NRG entraîner une baisse des taux de progranuline. Pour des raisons qui restent obscures, une diminution des niveaux de progranuline entraîne une accumulation anormale de la protéine TDP-43 dans les cellules cérébrales. Les personnes avec NRG les variantes développent le plus souvent des symptômes de FTD, mais certaines personnes présentent un parkinsonisme.
• MAPT (protéine tau associée aux microtubules) - La MAPT Le gène fournit des instructions pour fabriquer la protéine tau, qui joue un rôle dans l'assemblage et la stabilisation des neurones. Variantes en MAPT entraîner une forme anormale de tau, qui peut s'accumuler dans les cellules du cerveau. Les personnes avec MAPT les variantes développent le plus souvent des symptômes de FTD, mais certaines personnes présentent un parkinsonisme.

Test génétique pour FTD
Des tests génétiques pour la DFT familiale sont disponibles dans plusieurs laboratoires de génétique clinique aux États-Unis et en Europe. Le test doit être commandé par un médecin et implique l'analyse des gènes FTD familiaux responsables connus à l'aide d'un échantillon d'ADN provenant de sang, de salive ou de cellules de la joue.

Idéalement, les tests génétiques commencent par un membre de la famille qui a un diagnostic de DFT. Un résultat positif - signifiant qu'une variante du gène est identifiée - confirmerait qu'ils ont une forme purement génétique de FTD, et que chacun de leurs enfants et frères et sœurs a une chance 50% d'être porteur de la même variante. Ces parents au premier degré pourraient alors subir des tests génétiques prédictifs.

Un résultat négatif peut fournir une certaine assurance que la DFT d'un individu est multifactorielle. Cependant, cela n'exclurait pas la possibilité qu'ils aient une forme purement génétique de DFT familiale causée par une variante d'un gène qui n'a pas encore été découvert. Dans ce scénario, les tests génétiques prédictifs ne sont pas disponibles pour les membres de la famille.

Décider de subir un test génétique peut être difficile. Chaque famille prenant cette décision aura des motivations, des perspectives et des valeurs uniques. Les tests ne doivent être effectués qu'après un examen attentif de toutes les limites et implications des tests, y compris les conséquences médicales, sociales, psychologiques et d'assurance. Le conseil génétique pré-test est recommandé pour s'assurer que les personnes et les familles qui envisagent un test génétique sont informées et soutenues pendant le processus de prise de décision et au-delà.

Voir également:

• Est-ce que ça se passe dans la famille ? : La génétique de la FTD
• Fournir un soutien à ceux qui envisagent de subir des tests génétiques : conseils aux professionnels de la santé
• Du point de vue d'un soignant : décider de connaître son statut génétique
• Ce qu'il faut savoir avant de commander des tests génétiques
• Que faire à propos de… la décision d'apprendre son statut génétique FTD
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