Socios en el cuidado de FTD, Invierno 2022
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La degeneración frontotemporal (DFT) es un grupo de trastornos causados por la degeneración de los lóbulos frontales y/o temporales del cerebro, trayendo cambios progresivos en el comportamiento, la personalidad, el lenguaje y/o el movimiento. Los trastornos FTD ocurren cuando proteínas específicas se acumulan y agrupan en las neuronas de una persona. Se han identificado tres de estas proteínas: tau, TDP-43 y FUS. La acumulación de cualquiera de estas proteínas en las neuronas interfiere con la función y la longevidad de las células cerebrales, lo que eventualmente conduce a los síntomas de FTD.

¿Qué causa la DFT?
Para la mayoría de las personas con FTD, la acumulación de proteína tau, TDP-43 o FUS en sus neuronas ocurre por razones desconocidas. Estos individuos no tienen antecedentes familiares de FTD; su condición ocurre como una posibilidad aleatoria, o esporádico, evento.

Los casos esporádicos de FTD tienen una etiología multifactorial (lo que significa que son causados por una combinación de múltiples factores diferentes). Estos factores aún no se han establecido claramente, pero probablemente incluyan el envejecimiento, el estilo de vida/el medio ambiente y los genes de susceptibilidad que nos hacen más (o menos) vulnerables a desarrollar FTD esporádica a lo largo de nuestra vida. Ninguno de estos factores causará DFT por sí solo, pero sus complejas interacciones de alguna manera resultan en la acumulación anormal de proteína tau, TDP-43 o FUS en las células cerebrales. Se sigue estudiando exactamente cómo o por qué sucede esto.

Hasta 40% de personas con FTD informarán antecedentes familiares de FTD u otras afecciones neurológicas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la enfermedad de Parkinson. Estos casos de FTD se describen como familiar.

En algunas familias, se sospecha que estos grupos de FTD u otros trastornos neurológicos tienen una etiología multifactorial y se observan en varios familiares debido a que comparten de manera significativa la susceptibilidad genética subyacente y/o factores de estilo de vida. En estas familias, la FTD no se transmite directamente de una generación a la siguiente, pero los parientes cercanos de las personas afectadas pueden tener una mayor probabilidad de desarrollar FTD, en comparación con la población general.

En otras familias, tener múltiples casos de DFT u otros trastornos neurológicos representa un problema puramente genético o heredado, forma de DFT familiar. En estas familias, las personas con FTD tienen una acumulación anormal de proteína TDP-43, tau o FUS en sus células cerebrales debido a una variante en un único gen causante que puede transmitirse directamente de una generación a la siguiente. Todas las formas puramente genéticas conocidas de FTD familiar son autosómicas dominantes, lo que significa que si un individuo tiene una variante genética que causa la FTD, cada uno de sus hijos tendrá una probabilidad 50% de heredarla.

Aunque la mayoría de las personas con formas puramente genéticas de FTD tendrán antecedentes familiares de FTD y/u otros trastornos neurológicos, los antecedentes familiares no siempre cuentan toda la historia. Las variantes genéticas que causan formas puramente genéticas de FTD tienen expresión variable; una misma variante puede causar una amplia gama de síntomas y edades de aparición, incluso en la misma familia. Además, algunas de estas variantes del gen FTD tienen penetrancia reducida, lo que significa que un individuo puede portar la variante pero vivir toda su vida sin desarrollar FTD o una afección relacionada. Los investigadores han encontrado un pequeño porcentaje de variantes genéticas de FTD familiar en personas con FTD aparentemente esporádica (es decir, sin antecedentes familiares de FTD u otra enfermedad neurológica).

Se han identificado más de una docena de genes causantes de la FTD familiar. Variantes en tres de estos genes (C9orf72, verde, y MAPA) explican la mayoría de los casos de DFT puramente genéticos. Variantes en los otros genes (incluyendo PCV, CHMP2B, TARBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTAR, CCNF, y TIA1) son más raros y algunos se identifican solo en un puñado de familias en todo el mundo. Los investigadores anticipan que en el futuro se identificarán genes causantes adicionales de FTD familiar.

Los genes familiares comunes de FTD incluyen:

• C9orf72 – Causante de FTD C9orf72 Las variantes consisten en una sección del código genético que se repite una y otra vez, creando una versión ampliada del C9orf72 gene. Esta expansión altera la función normal del gen, lo que lleva a una cascada de eventos que resultan en una acumulación anormal de la proteína TDP-43 en las células cerebrales, junto con otra proteína llamada dipéptido GA. La investigación actual sugiere que la combinación de TDP-43 y la proteína dipéptido GA solo se encuentra en personas con C9orf72 expansiones. C9orf72 Se sabe que las expansiones causan tanto FTD como ELA. Alguno C9orf72 Los portadores de expansión también pueden presentar enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia o trastorno bipolar.
• verde (Progranulina) - El verde El gen proporciona instrucciones para producir progranulina, una proteína que participa en la supervivencia celular y la regulación de la inflamación. Variantes que causan FTD en verde conducir a niveles reducidos de progranulina. Por razones que aún no están claras, los niveles reducidos de progranulina dan como resultado una acumulación anormal de la proteína TDP-43 en las células cerebrales. Individuos con verde Las variantes desarrollan con mayor frecuencia síntomas de FTD, pero algunos individuos presentan parkinsonismo.
• MAPA (Proteína tau asociada a microtúbulos) - El MAPA El gen proporciona instrucciones para producir la proteína tau, que desempeña un papel en el ensamblaje y estabilización de las neuronas. Variantes en MAPA dar lugar a una forma anormal de tau, que puede acumularse en las células cerebrales. Individuos con MAPA Las variantes desarrollan con mayor frecuencia síntomas de FTD, pero algunos individuos presentan parkinsonismo.

Pruebas genéticas para FTD
Las pruebas genéticas para la DFT familiar están disponibles en varios laboratorios de genética clínica en los EE. UU. y Europa. La prueba debe ser solicitada por un médico e implica el análisis de los genes familiares causantes conocidos de la FTD utilizando una muestra de ADN de sangre, saliva o células de las mejillas.

Lo ideal es que las pruebas genéticas comiencen con un miembro de la familia que tenga un diagnóstico de FTD. Un resultado positivo (lo que significa que se identifica una variante genética) confirmaría que tienen una forma puramente genética de FTD y que cada uno de sus hijos y hermanos tiene una probabilidad 50% de portar la misma variante. Esos familiares de primer grado podrían entonces someterse a pruebas genéticas predictivas.

Un resultado negativo puede proporcionar cierta seguridad de que la DFT de un individuo es multifactorial. Sin embargo, no descartaría la posibilidad de que tengan una forma puramente genética de DFT familiar causada por una variante en un gen que aún no se ha descubierto. En este escenario, las pruebas genéticas predictivas no están disponibles para los miembros de la familia.

Decidir hacerse una prueba genética puede resultar difícil. Cada familia que tome esta decisión tendrá motivaciones, perspectivas y valores únicos. Las pruebas sólo deben completarse tras una cuidadosa consideración de todas las limitaciones e implicaciones de la prueba, incluidas las consecuencias médicas, sociales, psicológicas y de seguro. Se recomienda asesoramiento genético previo a la prueba para garantizar que las personas y las familias que estén considerando realizar pruebas genéticas reciban información y apoyo durante el proceso de toma de decisiones y más allá.

Ver también:

• ¿Es hereditaria?: La genética de la FTD
• Brindar apoyo a quienes están considerando realizar pruebas genéticas: orientación para profesionales de la salud
• Desde la perspectiva de un cuidador: decidir conocer su estado genético
• Lo que debe saber antes de solicitar pruebas genéticas
• Qué hacer sobre... la decisión de conocer el estado genético de la FTD
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