Un estudio publicado en Medicina traslacional científica El estudio explora la eficacia del trazador PET tau F-MK-6240 (flortaucipir) para imágenes cerebrales para captar la presencia de grumos de proteínas subyacentes observados en el tejido post mortem de pacientes con Alzheimer. También explora la eficacia con la que el trazador podría utilizarse para reconocer las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer y detectar un trastorno similar pero separado llamado tauopatía primaria relacionada con la edad (PART). Los resultados del estudio proporcionan nuevos conocimientos sobre la sensibilidad y especificidad del trazador para la tau. Estos hallazgos pueden indicar si un trazador puede utilizarse como un "biomarcador", una lectura para detectar la presencia o la gravedad de una enfermedad específica. Los biomarcadores son fundamentales para el diagnóstico preciso y temprano, así como para rastrear la progresión de la enfermedad y medir si los tratamientos potenciales están funcionando en ensayos clínicos.

Al igual que la enfermedad de Alzheimer, el síndrome corticobasal (SCB) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP), ambas formas de DFT, están asociadas con la proteína tauSe caracterizan por una alteración de la estructura de la proteína a través del proceso de fosforilación, que provoca acumulaciones anormales de la proteína tau conocidas como ovillos neurofibrilares. La tauopatía primaria relacionada con la edad (PART) es otro trastorno que también presenta acumulaciones de tau, pero no es la DFT ni el Alzheimer. En conjunto, estos trastornos se conocen como "tauopatías", pero pueden diferir entre el tipo de tau, la cantidad, la ubicación y los tipos de otras proteínas alteradas. Por lo tanto, es necesario probar los marcadores de imagen para cada trastorno para ver si son útiles para el diagnóstico o para distinguir entre trastornos.

La AFTD se dedica a promover biomarcadores para el diagnóstico. La AFTD financia la investigación de biomarcadores, con una Iniciativa de Biomarcadores dedicada que otorgó entre 1 y 5 millones de dólares entre 2016 y 2021, y una nueva Iniciativa de Biomarcadores que comienza en 2025.

El flortaucipir se une a una forma de tau común en las enfermedades neurodegenerativas; al unirse, la ligera radiación del trazador hace que estas acumulaciones sean visibles en un escáner PET. Si bien las acumulaciones de tau detectadas en algunas regiones del cerebro pueden contribuir al diagnóstico, la falta de tau puede contribuir a un diagnóstico diferencial al descartar tauopatías. Sin embargo, los científicos aún no están seguros de si la unión del flortaucipir puede indicar con precisión la presencia de ovillos de tau.

“Debemos ser cautelosos al utilizar estas exploraciones PET moleculares para determinar la elegibilidad para el tratamiento, especialmente si el tratamiento apunta a las etapas tempranas de la enfermedad”, dijo a AlzForum el autor principal, el Dr. Keith Josephs.

Flortaucipir en la enfermedad de Alzheimer y PART

El estudio de Josephs e investigadores de Mayo Clinic es el más grande hasta ahora que combina datos sobre el flortaucipir. en vivo (en una persona viva) y post mortem. El estudio incluyó a 248 participantes, incluidas personas con enfermedad de Alzheimer y tauopatía primaria relacionada con la edad (PART), así como personas sin tauopatía para que sirvieran como controles.

Para medir la sensibilidad del flortaucipir, los investigadores compararon su unión con lo que se conoce como estadificación de Braak, un método clínico utilizado para clasificar la intensidad de la patología del Alzheimer o el Parkinson. La estadificación de Braak utiliza números (del uno al seis) para indicar dónde se han extendido los ovillos de tau en el cerebro al observar el tejido post mortem. Los números más altos indican etapas avanzadas de la enfermedad.

Según los resultados del estudio, se detectó flortaucipir en personas con ovillos de proteína tau en las etapas cinco y seis de Braak, pero tenía una señal mucho más débil en las etapas cuatro y inferiores. Las placas formadas por la proteína amiloide aumentaron la señal de flortaucipir en personas en etapas inferiores de Braak. En general, el flortaucipir pudo identificar a las personas con niveles más altos de tau, pero no a aquellas con niveles más bajos en etapas anteriores del Alzheimer. En un artículo para Alzforum, el investigador Rik Ossenkoppele, Ph.D., señaló: "La incapacidad del flortaucipir para detectar [PART] es una observación muy importante porque el campo ha sido mal informado por varios estudios PET in vivo que han utilizado umbrales inadecuados (es decir, demasiado bajos para PET tau y demasiado altos para PET amiloide) para sugerir que el flortaucipir puede usarse para detectar PART in vivo".

Fundamentalmente, el flortaucipir no logró detectar los ovillos en los participantes con PART, que normalmente tiene niveles de tau más bajos que el Alzheimer. En un artículo para Alzforum, el investigador Rik Ossenkoppele, Ph.D., señaló: "La incapacidad del flortaucipir para detectar [PART] es una observación muy importante porque el campo ha sido mal informado por varios estudios PET in vivo que han utilizado umbrales inadecuados (es decir, demasiado bajos para PET tau y demasiado altos para PET amiloide) para sugerir que el flortaucipir puede usarse para detectar PART en vivo.”

Los autores también investigaron si el flortaucipir podía diferenciar los diagnósticos de PART de los controles (sin enfermedad neurodegenerativa) basándose en las señales tau de diferentes regiones cerebrales. Se descubrió que, si bien el trazador tenía una sensibilidad de 80%, lo que significa una baja probabilidad de falsos positivos, solo tenía una especificidad de 60%, lo que indica una probabilidad significativa de un falso negativo. Además, el flortaucipir no discriminó de manera confiable entre personas con Alzheimer y aquellas con enfermedad de Alzheimer de progresión temprana, y los autores advirtieron que esto podría dar lugar a que las personas con Alzheimer fueran diagnosticadas erróneamente con PART.

Josephs dijo a Alzforum que se desconoce si otros trazadores PET basados en tau podrían superar al flortaucipir. “No conozco ningún otro trazador de [beta] amiloide o tau que haya demostrado ser más sensible a niveles más bajos de patología de EA utilizando datos confirmados por autopsia”, dijo. “Está claro que se necesitan trazadores PET más sensibles”.

Flortaucipir en FTD

Estudios previos han sugerido que el flortaucipir también tiene una sensibilidad y especificidad limitadas para las formas de FTD basadas en tau. Estudio de 2019 dirigido por la UCSF, los investigadores evaluaron el rendimiento del trazador en una cohorte de 45 participantes con diversas formas de DFT, incluyendo DFT variante conductual (bvFTD), afasia progresiva primaria (APP), CBS, PSP y diferentes Mutaciones genéticas que causan FTDLos resultados de las exploraciones PET de la cohorte FTD se compararon con un grupo de control de 53 personas.

Los autores del estudio observaron que la unión del flortaucipir a través del cerebro y la frecuencia coincidían con la distribución esperada en trastornos de DFT como nfvPPA, CBS y un subtipo de DFTvb asociado con tau. Sin embargo, en comparación con los participantes de control, los investigadores notaron una falta de unión significativa del flortaucipir y una superposición considerable en los patrones de unión entre los participantes con DFT y los participantes de control. Esto sugiere que el flortaucipir no pudo detectar la enfermedad de manera confiable.

Los investigadores descubrieron que el flortaucipir también tiene una baja afinidad de unión a formas de tau no asociadas con la enfermedad de Alzheimer y no se une a TDP-43Sin embargo, las señales positivas en personas cuya FTD se basa en TDP-43 llevaron a los autores a cuestionar la especificidad del trazador.

Al igual que Josephs, los autores del estudio de 2019 pidieron un trazador de tau más sensible y específico, aunque también destacaron las posibles aplicaciones del flortaucipir. Cuando se pueda predecir con seguridad una patología de DFT en función de los síntomas que se presentan o de la presencia de una mutación genética que cause DFT, los autores señalan que el trazador podría utilizarse para estudiar cómo se propaga la proteína tau en relación con la progresión de los síntomas.

Si bien se necesitan más estudios para evaluar mejor la utilidad del flortaucipir para la DFT, los investigadores han demostrado que el trazador tiene usos potenciales en el estudio de la DFT y como herramienta de diagnóstico diferencial.

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