Un equipo de investigadores ha demostrado por primera vez cómo las proteínas tóxicas producidas por los mutantes C9orf72 El gen estimula los grupos de proteínas que pueden provocar el declive neurológico asociado con la DFT y apuntan a un fármaco en investigación que puede reducir esa acumulación.

Dirigido por investigadores de Penn Medicine y Mayo Clinic, Jacksonville, FL, el estudio preclínico demuestra cómo las proteínas tóxicas llamadas poli(GR), producidas por la mutación C9orf72 gen, estimulan la acumulación de TDP-43, una de las proteínas en el cerebro que forman acumulaciones anormales en FTD. Utilizando un modelo de ratón, los investigadores también demostraron que el tratamiento con un fármaco en desarrollo conocido como oligonucleótido antisentido (ASO), que aún se está probando y no está aprobado para uso médico, redujo los niveles del poli(GR) tóxico.

"A causa genética común de ELA y FTD es una expansión repetida en el C9orf72 gen, que de alguna manera conduce a la agregación de TDP-43 en las neuronas en degeneración, pero lo que no estaba claro hasta ahora era cómo se conectaban esos dos”, dijo el coautor principal James Shorter, PhD, de Penn Medicine, en un comunicado de prensa. "Descubrimos que TDP-43 se agrega mucho más rápidamente si estas proteínas poli(GR) tóxicas están presentes, lo que sugiere un vínculo directo entre la mutación, poli(GR) y TDP-43".

Después de que los investigadores de UPenn demostraran el papel de las proteínas poli(GR) en la acumulación de TDP-43, los colegas de Mayo Clinic, incluido Leonard Petrucelli, PhD, estudiaron la interacción tanto en células humanas como en ratones para respaldar los hallazgos iniciales. Su trabajo mostró poli(GR) como un mecanismo impulsor detrás de la acumulación de TDP-43 tanto en células humanas como en ratones, lo que proporciona más evidencia de una conexión entre las dos proteínas. [En los últimos años, el Dr. Petrucelli ha recibido dos premios de la Iniciativa de Biomarcadores de AFTD para estudiar poli(GR).]

Si bien aún son preliminares, los hallazgos presentan el potencial para explorar nuevas formas de tratar la FTD, la ELA y los trastornos neurológicos relacionados, en particular al enfocarse en los niveles de proteína poli(GR). Los investigadores planean estudiar con más detalle cómo TDP-43 y poli(GR) y otras proteínas tóxicas similares asociadas con la mutación C9orf72 interactuar y realizar más estudios con medicamentos ASO para comprender mejor su papel en detener la formación de grumos de TDP-43.

“Este emocionante estudio colaborativo sienta las bases para un trabajo en equipo continuo en este espacio, que considero de gran interés para la comunidad de ALS y FTD”, dijo Shorter en el comunicado.

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