Ein Forscherteam hat erstmals gezeigt, wie giftige Proteine durch Mutationen entstehen C9orf72 Gen stimulieren Proteinklumpen, die zu dem mit FTD verbundenen neurologischen Rückgang führen können, und weisen auf ein Prüfmedikament hin, das diese Anhäufung reduzieren kann.

Unter der Leitung von Forschern der Penn Medicine und der Mayo Clinic, Jacksonville, FL, zeigt die vorklinische Studie, wie toxische Proteine namens Poly(GR) von den Mutierten produziert werden C9orf72 Gen, stimulieren die Verklumpung von TDP-43, einem der Proteine im Gehirn, die bei FTD abnormale Ansammlungen bilden. Unter Verwendung eines Mausmodells zeigten die Forscher auch, dass die Behandlung mit einem als Antisense-Oligonukleotid (ASO) bekannten Pipeline-Medikament – das noch getestet wird und nicht für medizinische Zwecke zugelassen ist – die Konzentrationen des toxischen Poly(GR) reduzierte.

"EIN gemeinsame genetische Ursache von ALS und FTD ist eine Wiederholungserweiterung in der C9orf72 Gen, das irgendwie zur Aggregation von TDP-43 in degenerierenden Neuronen führt, aber bisher war unklar, wie diese beiden miteinander verbunden sind“, sagte Co-Senior-Autor James Shorter, PhD, von Penn Medicine. in einer Pressemitteilung. „Wir fanden heraus, dass TDP-43 viel schneller aggregiert, wenn diese toxischen Poly(GR)-Proteine in der Nähe sind, was auf eine direkte Verbindung zwischen der Mutation Poly(GR) und TDP-43 hindeutet.“

Nachdem UPenn-Forscher die Rolle von Poly(GR)-Proteinen bei der Akkumulation von TDP-43 demonstriert hatten, untersuchten Kollegen der Mayo Clinic, darunter Leonard Petrucelli, PhD, die Wechselwirkung sowohl in menschlichen Zellen als auch in Mäusen, um die ersten Ergebnisse zu untermauern. Ihre Arbeit zeigte Poly(GR) als treibenden Mechanismus hinter der TDP-43-Akkumulation sowohl in menschlichen Zellen als auch in Mäusen, was einen weiteren Beweis für eine Verbindung zwischen den beiden Proteinen liefert. [In den letzten Jahren hat Dr. Petrucelli zwei Auszeichnungen von der Biomarkers Initiative der AFTD für die Untersuchung von Poly(GR) erhalten.]

Obwohl noch vorläufig, stellen die Ergebnisse das Potenzial dar, neue Wege zur Behandlung von FTD, ALS und verwandten neurologischen Störungen zu erforschen, insbesondere durch die Ausrichtung auf Poly(GR)-Proteinspiegel. Die Forscher planen, genauer zu untersuchen, wie TDP-43 und Poly(GR) und andere ähnliche toxische Proteine mit der Mutation zusammenhängen C9orf72 interagieren und weitere Studien mit ASO-Medikamenten durchführen, um ihre Rolle beim Stoppen der Verklumpung von TDP-43 besser zu verstehen.

„Diese aufregende Gemeinschaftsstudie schafft die Voraussetzungen für eine fortgesetzte Teamarbeit in diesem Bereich, den ich für die ALS- und FTD-Community als sehr interessant erachte“, sagte Shorter in der Pressemitteilung.

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