AFTD sprach kürzlich mit William Chou, MD, Chief Executive Officer von Passage Bio, über die Arbeit seiner Kollegen an der Entwicklung eines wirksamen Therapeutikums zur Behandlung von FTD-GRN.

*Antworten wurden aus Gründen der Klarheit und Länge bearbeitet.

 

Können Sie uns etwas über den Ansatz von Passage Bio bei der Entwicklung eines FTD-fokussierten Therapeutikums erzählen?

Wie wir wissen, gibt es einige Formen von FTD, die durch eine genetische Variante verursacht werden, und es gibt eine Form, bei der manche Menschen mit FTD einen Mangel im Granulin-Gen haben. Bei diesem Mangel produzieren die Menschen letztendlich nicht genug von einem wichtigen Protein namens Progranulin, und dies ist eine Ursache für die Probleme, die bei manchen Menschen mit FTD auftreten. Unser Ansatz bei Passage Bio ist eine Adeno-assoziierte Virus (AAV)-Gentherapie, die Menschen ein funktionierendes Granulin-Gen zur Verfügung stellt und es ihnen ermöglicht, ihr eigenes Progranulin zu produzieren. Die Hypothese ist, dass ein höherer Progranulinspiegel für Menschen von Vorteil sein wird, bei denen eine FTD diagnostiziert wird, die durch a verursacht wird GRÜN Variante.

Wir verabreichen unsere Therapie, PBFT02, durch einen intrazisternalen Magna-Eingriff – es handelt sich um einen zweiminütigen Eingriff, der einer Lumbalpunktion oder Epiduralpunktion ähnelt. Da wir es näher am Gehirn verabreichen, um die Menge unserer AAV-Gentherapie zu maximieren, die das Gehirn erreicht, führen wir dies unter Anleitung einer Computertomographie (CT) durch. Wir rekrutieren aktiv Personen für die Teilnahme an unserer laufenden klinischen Studie in den USA und anderen Ländern.

AFTD-Hinweis: Das GRN-Gen produziert ein Protein namens Progranulin (PGRN). PGRN fungiert als Verwalter der Nervenzellen oder Neuronen des Gehirns. PGRN trägt zur Entwicklung, zum Überleben, zur Funktion, zur Wartung und zur Reparatur von Nervenzellen bei. PGRN hilft auch, Entzündungen zu reduzieren. Obwohl PGRN nicht vollständig geklärt ist, wissen wir, dass sich abnormale TDP-43-Spiegel ansammeln, wenn die PRGN-Spiegel sinken (aufgrund einer pathogenen Variante in einer Kopie des GRN-Gens), was zu FTD führt.

Was inspiriert Sie und Ihre Kollegen, im Bereich FTD und neurodegenerative Erkrankungen zu arbeiten?

Ich habe an mehreren anderen Gentherapieprogrammen gearbeitet, und wenn man einmal in der Lage war, das Leben eines Menschen zu verändern – ihn entweder möglicherweise von Krebs zu heilen oder dafür zu sorgen, dass er nicht mehr an schwächenden Symptomen leidet –, bekommt man dieses Gefühl , „Wow, wir können einen so tiefgreifenden Einfluss auf die Menschen haben“, Sie wollen mehr. Das ist das Potenzial von Gentherapien – sie können das Leben eines Menschen dramatisch verändern. Es ist unglaublich befriedigend, das tun zu können.

Ich habe eine Ausbildung in innerer und geriatrischer Medizin absolviert, habe mich also um viele Menschen mit Demenz gekümmert und vielen Familien geholfen, die mit den medizinischen, sozialen und emotionalen Auswirkungen der Pflege eines geliebten Menschen zu kämpfen hatten einer mit Demenz. Für mich persönlich ist es etwas ganz Besonderes, bei Menschen mit Demenz und ihren Familien – insbesondere bei einer Krankheit wie FTD – etwas bewirken zu können.

Es gibt eine Interaktion, die mir von der AFTD-Bildungskonferenz in Erinnerung geblieben ist. Ich habe mit einem Familienmitglied gesprochen, der Tochter einer Person mit FTD. Ihr Vater hatte eine genetische Variante von FTD, und sie wurde getestet und stellte fest, dass sie diese genetische Variante hatte, obwohl sie völlig asymptomatisch war. Das, woran ich mich bei dieser Diskussion am meisten erinnere, ist die Dringlichkeit, die ich wirklich von ihr verspürte – sie war spürbar, sie war emotional. Ich habe es innerlich gespürt. Als wir die Konferenz an diesem Tag beendet hatten, schickte ich eine E-Mail an alle bei Passage Bio, um diese Geschichte zu teilen und ihre Dringlichkeit zum Ausdruck zu bringen, denn wir befinden uns insgesamt in einem Rennen, aber wir sind in einem Rennen um diese Frau. Ich konnte es für sie spüren – wir müssen schnell dort sein, weil sie von uns erwartet, dass wir dorthin gelangen. Es macht das, was wir tun, sinnvoller.

Was hoffen Sie, dass die Menschen etwas über FTD lernen und verstehen?

Für die breite Öffentlichkeit ist es meiner Meinung nach sehr wichtig zu verstehen, dass FTD eine eigene Einheit ist und sich von anderen Formen der Demenz unterscheidet, denn oft sind es die betroffenen Menschen und ihre Familien, die Ärzte auf etwas aufmerksam machen, und das tun sie auch die Treiber einer früheren Diagnose. Sie können keine Diagnose erhalten, es sei denn, Sie gehen zum Arzt und sagen: „Hey, da ist etwas anders.“ Die subtilen Veränderungen, die bei FTD auftreten, können anders sein als das, was eine Person bei etwas wie Alzheimer erwarten würde – es könnte sich nicht nur um einen Gedächtnisverlust handeln. Demenz könnte eine Veränderung in der Kommunikation oder eine Persönlichkeitsveränderung sein. Um die Diagnose insgesamt zu beschleunigen, ist es wichtig, sich dessen bewusst zu sein.

Für die FTD-Gemeinschaft halte ich es für wichtig, dass die diagnostizierten Menschen, ihre Familien und ihre behandelnden Ärzte verstehen, dass Behandlungen für FTD entwickelt werden, aber wir können sie nur dann erfolgreich entwickeln, wenn die Menschen Gentests durchführen lassen und sich an der Forschung beteiligen. Als ich vor mehr als 20 Jahren in der Ausbildung war, rieten wir Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen wie FTD, sich keinen Gentests zu unterziehen. In der Medizin wurde uns beigebracht, keinen Test durchzuführen, es sei denn, man könnte mit den Ergebnissen etwas anfangen. Und vor 20 Jahren wurden keine Behandlungen entwickelt und mit den Informationen aus einem Gentest konnte man nichts anfangen.

Hier sind wir, 20 Jahre später, und es ist 180 Grad anders. Derzeit laufen mehrere Studien zu Prüftherapien für Patienten mit bestimmten genetischen Varianten. Daher müssen sich die Menschen testen lassen, da potenziell lebensverändernde Interventionen in der Entwicklung sind. Aber wir brauchen Menschen, die sich engagieren, damit wir schneller vorankommen und Menschen wie der jungen Frau helfen können, die ich auf der Bildungskonferenz getroffen habe.

In diesem Jahr konzentriert sich AFTD darauf, sicherzustellen, dass jede FTD-Geschichte zählt. Warum ist es Ihrer Meinung nach wichtig, dass Menschen ihre Geschichten teilen?

Das Bewusstsein für FTD und der Austausch von FTD-Geschichten ist sowohl für Ärzte als auch für Betroffene wichtig. Aus ärztlicher Sicht ist die Diagnose von FTD schwieriger. Die Veränderungen können subtiler sein – sie kommt seltener vor als andere Formen der Demenz und das Bewusstsein hilft nur bei der Diagnose. Für die Betroffenen kann es schwierig sein, mit der FTD zu leben. Der Austausch einer Erfahrung ist eine Möglichkeit, damit umzugehen, und das Bewusstsein wird den Menschen und ihren Familien helfen, zu wissen, dass es da draußen noch andere wie sie gibt. Ich bin fest davon überzeugt, dass Geschichten der effektivste Weg sind, das Bewusstsein zu schärfen, weil Menschen sich an Geschichten erinnern, da Geschichten oft eine emotionale Komponente haben.

Was sind Ihre Hoffnungen oder Visionen für die Zukunft von FTD und der Landschaft neurodegenerativer Erkrankungen?

Meine wahre Hoffnung für FTD und andere neurodegenerative Erkrankungen besteht darin, dass sie eines Tages als beherrschbare und behandelbare Krankheiten angesehen werden, für die wirksame therapeutische Interventionen zur Verfügung stehen. In meiner Karriere als Arzt habe ich mehrere Diagnosen erlebt, die von tödlichen Diagnosen zu Krankheiten geworden sind, die wir behandeln können. Als ich zum Beispiel mein Medizinstudium absolvierte, gab es keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten für HIV und eine Diagnose kam einem Todesurteil gleich. Nun ist HIV eine chronische Krankheit, die behandelt werden kann. Wir sind durch viel Forschung und viel Wissenschaft hierher gelangt.

Ein weiteres Beispiel ist die Sichelzellenanämie, die dazu führt, dass Menschen schwere Schmerzkrisen erleiden und früher sterben. Es gab Jahrzehnte ohne nennenswerte Fortschritte bei den Therapieoptionen, und jetzt verfügen wir über eine zugelassene – und hoffentlich bald mehr als eine – zugelassene Gentherapie, die das Leben eines Menschen dramatisch verändern kann. Es ist eine Flutwelle, eine grundlegende Veränderung in der Art und Weise, wie Menschen diese beiden Krankheiten sehen.

Es gibt Hunderte von Patienten, die mit genetischen Medikamenten behandelt wurden – wir haben mehrere zugelassene Gentherapien, die derzeit auf dem Markt sind, was bedeutet, dass die Daten in den USA und Europa sorgfältig ausgewertet wurden und die Therapien als sicher und wirksam gelten .

Die Wissenschaft schreitet in der FTD schnell voran und es gibt viele genetische Medikamente, die vielversprechend sind und die uns bei der Behandlung das gleiche Wirkungsniveau bescheren können, aber wir können dieses Ziel nur erreichen, wenn Menschen, Ärzte und Familienangehörige mitmachen – das bedeutet, dass wir genetische Maßnahmen ergreifen testen und an der Forschung teilnehmen. In genetischen Arzneimitteln steckt eine enorme Kraft. Die Wissenschaft holt bei neurodegenerativen Erkrankungen auf – es besteht also große Hoffnung für die Zukunft. Die Auswirkungen können für Menschen, die mit einer Diagnose konfrontiert werden, tiefgreifend sein.

AFTD-Hinweis: Unabhängig davon, ob Sie eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von FTD haben oder ob frühere Fehldiagnosen möglicherweise eine solche verschleiern könnten, empfiehlt AFTD dringend, dass Sie eine genetische Beratung als ersten Schritt zur Beantwortung von Fragen zu Ihrem genetischen Status in Betracht ziehen.

Ein genetischer Berater kann die Wahrscheinlichkeit beurteilen, dass die Erkrankung bei Ihnen oder Ihrer Familie eine genetische Ursache hat, und Ihnen dabei helfen, über die Vorteile und Risiken von Gentests nachzudenken und Möglichkeiten zu finden, mit Familienmitgliedern über Gentests, Datenschutzbedenken und mehr zu sprechen. Für Personen, die an Gentests interessiert sind, bespricht der genetische Berater die Risiken und Vorteile des Tests und ermittelt den spezifischen Test, der die genauesten Ergebnisse liefern kann. Weitere Informationen zur genetischen Beratung finden Sie unter Klick hier.

 

AFTD dankt Passage Bio für die anhaltende Unterstützung unserer Mission und das Gold-Sponsoring der Bildungskonferenz 2023 zutiefst. Aufgezeichnete Sitzungen der diesjährigen Veranstaltung können Sie sich jetzt hier ansehen YouTube-Kanal von AFTD.