Eine Studie von Forschern des MIT und der Mayo Clinic, veröffentlicht im Zelle Zeitschrift stellt fest, dass FTD und ALS trotz ihrer klinischen Unterschiede auffallend ähnliche zelluläre und molekulare Eigenschaften aufweisen.

Die Entdeckung von 2011, dass die C9orf72 Genmutation kann verursachen FTD und/oder ALS Die lange vorherrschende Meinung, dass die beiden Krankheiten nichts miteinander zu tun hätten, wurde durch eine Studie widerlegt. Heute weiß man, dass mehrere andere Gene beide Krankheiten verursachen können und dass FTD und ALS manchmal gemeinsam auftreten können. Wie die Autoren anmerken, entwickeln 40-50% der Menschen, bei denen eine der beiden Krankheiten diagnostiziert wurde, schließlich auch Symptome der anderen, wobei bis zu 15% eine Doppeldiagnose erhalten.

In der Studie stellten die Autoren die Theorie auf, dass ALS und FTD auch genetische Signaturen gemeinsam haben. Obwohl jede Krankheit einzigartige Zellsubtypen in unterschiedlichen Gehirnregionen angreift, deuten neuere Forschungsergebnisse darauf hin, dass die betroffenen Neuronen beider Krankheiten gemeinsame molekulare Marker aufweisen. Um ihre Theorie zu testen, führten die Autoren eine spezielle Form der RNA-Sequenzierung durch, um Daten zur molekularen Struktur der betroffenen Neuronen zu generieren.

Außergewöhnliche Ähnlichkeit auf Genebene

Die Studie wurde an gespendeten Gehirnproben von 73 Personen durchgeführt. Die Probenkohorte umfasste Personen, bei denen FTD oder ALS diagnostiziert worden war oder die keine Anzeichen der Krankheit zeigten. Die Proben repräsentierten sowohl Personen, deren Diagnose sporadisch war, d. h. deren FTD weder eine bekannte genetische Ursache noch einen bekannten familiären Zusammenhang mit einer neurodegenerativen Erkrankung hatte, als auch Personen, die von der Genmutation C9orf72 betroffen waren.

Den Autoren zufolge umfasste ihre Kohorte:

• 17 von Spendern mit sporadischer ALS.
• 16 von Spendern mit C9orf72 ALS.
• 13 von Spendern mit sporadischer FTD.
• 11 von Spendern mit C9orf72 FTD.
• 16 von Spendern ohne Diagnose.

Die Autoren stellten eine „außergewöhnliche Ähnlichkeit auf Genebene“ zwischen den von beiden Krankheiten betroffenen Neuronen fest. Bei der Untersuchung der Genexpression von Neuronen, also des Prozesses, durch den Zellen genetische Informationen in funktionelle Produkte wie Proteine umwandeln, stellten die Forscher fest, dass die betroffenen Neuronen bemerkenswert ähnliche Gene exprimieren. Außerdem wurde festgestellt, dass Proben aus vererbten und sporadischen Fällen von FTD und ALS ähnliche Veränderungen der Genexpression aufwiesen, was im Widerspruch zu früheren Annahmen steht, dass sie unterschiedliche Ursachen hätten.

„Diese Ähnlichkeiten waren ziemlich auffällig und deuten darauf hin, dass Therapien für ALS auch für [FTD] anwendbar sein könnten und umgekehrt“, sagte die MIT-Forscherin Myriam Heiman, PhD, die leitende korrespondierende Autorin der Studie, Nachrichten aus den Neurowissenschaften„Unsere Studie kann dazu beitragen, Therapieprogramme zu entwickeln, die wahrscheinlich bei beiden Krankheiten wirksam wären.“

Anfällige Zellen haben gemeinsame Expressionsmuster

Die Autoren schauten über den genetischen Ausdruck hinaus und untersuchten die stärker betroffenen Neuronen. Von-Economo-Neuronen (VEN) sind die anfälligsten Zellen bei FTD, während obere Motoneuronen (UMN) die anfälligsten Zellen bei ALS sind. Obwohl sie sich an unterschiedlichen Stellen im Gehirn befinden, wies der genetische Ausdruck der beiden Neuronentypen sehr ähnliche Genexpressionsmuster auf.

„UMNs und Spindelneuronen sehen sich überhaupt nicht ähnlich und leben in sehr unterschiedlichen Bereichen des Gehirns“, sagte Sebastian Pineda, Doktorand am MIT und Hauptautor der Studie. „Es war bemerkenswert zu sehen, dass sie auf molekularer Ebene praktisch nicht zu unterscheiden scheinen und auf Krankheiten sehr ähnlich reagieren.“

Die Forscher stellten einen Zusammenhang zwischen vielen exprimierten Genen und primären Zilien fest, Strukturen auf der Oberfläche von Zellen, die chemische Veränderungen wahrnehmen. Die Autoren identifizierten fast 50 mit Zilien assoziierte Gene, die bei beiden Krankheiten vorkommen. Außerdem wurde festgestellt, dass anfällige Zellen Gene exprimierten, die mit FTD und ALS in Zusammenhang stehen, was auf eine mögliche Grundlage für den genetischen Zusammenhang zwischen den Krankheiten hindeutet.

Die Forscher fanden auch Hinweise auf eine zerebrovaskuläre Dysfunktion, die die Blut-Hirn-Schranke (BBB) beeinträchtigte, ein Filtersystem, das das Gehirn vor schädlichen Molekülen schützt. Proteine, die für die Aufrechterhaltung der Hirngefäße notwendig sind, waren bei ALS verlagert oder reduziert. Bei FTD stellten die Autoren eine Reduktion des Proteins HLA-E fest, das eine Rolle bei der Regulierung des Immunsystems spielt und vermutlich dazu beiträgt, die BBB vor einer Schädigung durch Immunreaktionen zu schützen.

Die in der Studie verwendeten Proben wurden nach dem Tod der Spender bereitgestellt, was bedeutet, dass die analysierten Gehirnzellen die verbleibenden Überlebenden waren. Mit fortschreitender Forschung könnte es Wissenschaftlern möglich werden, die genetischen und molekularen Signaturen von Zellen bei Menschen vor dem Ausbruch von FTD zu untersuchen. Zukünftige Studien könnten feststellen, ob es einzigartige Signaturen in den Zellen gibt, die bei FTD und ALS entarten und frühzeitig erkannt werden können.

Wissenschaftler untersuchen zunehmend die Zusammenhänge zwischen ALS und FTD, um neue Wege zur Diagnose und Behandlung beider Erkrankungen zu finden. Forscher der University of Sheffield im Vereinigten Königreich fanden in einer Anfang 2024 veröffentlichten Studie heraus, wie man verhindern die Produktion von toxischen Proteinen im Zusammenhang mit FTD und ALS.

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