Ett team av forskare har för första gången visat hur giftiga proteiner produceras av muterade C9orf72 genen stimulerar proteinklumpar som kan resultera i den neurologiska nedgången i samband med FTD, och pekar på ett undersökande läkemedel som kan minska den uppbyggnaden.

Ledd av forskare vid Penn Medicine och Mayo Clinic, Jacksonville, FL, visar den prekliniska studien hur giftiga proteiner som kallas poly(GR), producerade av muterade C9orf72 genen, stimulerar sammanhopningen av TDP-43, ett av proteinerna i hjärnan som bildar onormala ansamlingar i FTD. Med hjälp av en musmodell visade forskare också att behandling med ett pipelineläkemedel känt som antisense oligonukleotid (ASO) – som fortfarande testas och inte godkänts för medicinsk användning – minskade nivåerna av den giftiga poly(GR).

"A vanlig genetisk orsak till ALS och FTD är en upprepad expansion i C9orf72 genen, som på något sätt leder till TDP-43-aggregation i degenererande neuroner, men det som förblev oklart tills nu var hur dessa två hängde ihop, säger medförfattaren James Shorter, PhD, från Penn Medicine, i ett pressmeddelande. "Vi fann att TDP-43 aggregerar mycket snabbare om dessa toxiska poly(GR)-proteiner finns, vilket tyder på en direkt koppling mellan mutationen, poly(GR) och TDP-43."

Efter att UPenn-forskare visat rollen av poly(GR)-proteiner i TDP-43-ackumulering, studerade kollegor vid Mayo Clinic, inklusive Leonard Petrucelli, PhD, interaktionen i både mänskliga celler och möss för att stödja de första fynden. Deras arbete visade poly(GR) som en drivande mekanism bakom TDP-43-ackumulering i både mänskliga celler och möss, vilket ger ytterligare bevis på ett samband mellan de två proteinerna. [Under de senaste åren har Dr. Petrucelli mottagit två utmärkelser från AFTD:s Biomarkers Initiative för att studera poly(GR).]

Även om de fortfarande är preliminära, presenterar resultaten potentialen att utforska nya sätt att behandla FTD, ALS och relaterade neurologiska störningar, särskilt genom att rikta in sig på poly(GR)-proteinnivåer. Forskare planerar att studera mer i detalj hur TDP-43 och poly(GR) och andra liknande toxiska proteiner associerade med de muterade C9orf72 interagera och genomföra ytterligare studier med ASO-läkemedel för att bättre förstå deras roll för att stoppa sammanhopningen av TDP-43.

"Denna spännande samarbetsstudie sätter scenen för fortsatt lagarbete i detta utrymme, som jag ser som av stort intresse för ALS- och FTD-gemenskapen," sa Shorter i releasen.

Klicka här för att läsa mer om studien.