Forskare vid University of Sheffield har upptäckt hur man förhindrar produktionen av giftiga repeterande proteiner som orsakar nervcellers död vid neurodegenerativa sjukdomar som FTD och ALS.

Studien centrerades specifikt kring FTD orsakad av en mutation i C9orf72 gen, FTD:s vanligaste genetiska orsak. Hos de flesta människor C9 segmentet upprepas upp till cirka 24 gånger. Men hos personer med FTD orsakad av denna mutation upprepas segmentet över 60 gånger, vilket kan leda till onormal ansamling av giftiga nervcellsskadande proteiner.

I en studie publicerad i tidskriften Vetenskap translationell medicin, säger forskargruppen vid Sheffield att det är möjligt att stoppa ackumuleringen av dessa giftiga proteiner genom att blockera transporten av muterade RNA-segment som utlöser produktionen av proteinerna.

Studieförfattarna använde en cellpenetrerande peptid, ett litet knippe av aminosyror (byggstenarna i proteiner), för att stoppa rörelsen av det muterade RNA:t från cellkärnan (kärnan som reglerar cellulär aktivitet och håller genetisk information) till cytoplasma (vätskan i en cells membran runt kärnan där många cellulära funktioner förekommer, inklusive proteinproduktion). Blockering av denna rörelse åstadkoms genom att rikta in sig på ett protein som är involverat i transporten av RNA, kallat SRSF1. När den cellpenetrerande peptiden fastnar på SRSF1, blockeras proteinet från att bära det muterade RNA:t.

"Att behålla dessa upprepade transkript i kärnan så att de inte kan komma ut i cytoplasman hindrar dem från att göra de neurotoxiska repeterande proteinerna som är involverade i ALS och FTD," berättade senior studieförfattare Guillaume Hautbergue, PhD, Neurologi idag. "Dessa [proteiner] är en av de viktigaste drivkrafterna för dessa sjukdomar."

Ett liknande tillvägagångssätt användes i Wave Life Sciences kliniska prövning FOCUS-C9 som utvärderade läkemedlet WVE-004, som var inriktat på proteinet poly(GP). Försöket avslutades i maj 2023, med företaget som upptäckte att det inte fanns någon klinisk fördel för deltagare med FTD eller ALS. Trots resultaten från försöket visade Wave Life Sciences inte bara värdet av biomarkörer, utan också lönsamheten av att använda dem som läkemedelsmål; poly(GP)-nivåer reducerades hos deltagarna, vilket tyder på att läkemedlet hade nått sitt mål. Dessutom, som resultaten från University of Sheffields studie visar, finns det fortfarande andra biomarkörer med potential att bli läkemedelsmål.

Tester av den cellpenetrerande peptiden utfördes med hjälp av olika modeller, inklusive cellkulturer, laboratorieflugor och möss, och neuronala celler odlade från stamceller från personer med en C9 mutation. Som jämförelse testade forskarna också peptiden på neuronala celler från progenitorceller donerade av personer utan FTD eller en FTD-orsakande mutation. I alla modellerna höll peptiden framgångsrikt det muterade RNA:t i cellkärnan, vilket hindrade det från att komma in i cytoplasman för att sätta igång giftig proteinproduktion.

Författarna noterade att peptiden kunde administreras icke-invasivt, antingen intas oralt som ett läkemedel eller inhaleras genom en nässpray som kunde utvecklas speciellt för den.

"Det här konceptet att använda peptider för att blockera destruktiva mutationer låser upp en sådan spännande och innovativ behandlingsväg," sa Dr Hautbergue. "[ALS] och FTD är förödande sjukdomar som för närvarande inte har något botemedel. Detta är ett lovande alternativ till konventionella småmolekylära läkemedel, som ofta begränsas av dålig penetration av blod-hjärnbarriären."

Forskare har dock upptäckt mer än ett dussin gener som orsakar FTD tre specifika gener, Inklusive C9orf72, orsaka de flesta genetiska FTD-fall. Genetisk testning kan utvärdera om du står inför en risk för genetisk FTD - men AFTD rekommenderar starkt genetisk rådgivning som ett första steg för att överväga om genetisk testning är rätt för dig.