I en studie publicerad tidigare i år i tidskriften Vetenskap translationell medicin, delar forskare från Mayo Clinic sin upptäckt av hur ärvda variationer i en specifik gen kan påverka risken och svårighetsgraden av FTD.

Människor som har en ärftlig genetisk variant i GRN genen måste brottas med en signifikant förhöjd risk att utveckla FTD orsakad av TDP-43. Men tidigare forskning har visat att om eller när FTD-symtom utvecklas påverkas av ärftliga varianter i TMEM106B genen, som kodar för transmembranprotein 106B, vilket hjälper till att upprätthålla en frisk lysosom. Som framhållits i en Alzforum inlägg har forskare tidigare upptäckt att en annan, sällsynt ärftlig variant av TMEM106B verkade fördröja FTD-debut och bromsa dess progression. Medan TMEM106B varianter hade varit kända för att skapa proteinfilament och fibriller, exakt hur dessa genetiska varianter påverkade svårighetsgraden och progressionen av FTD har inte förståtts förrän den senaste Mayo Clinic-studien.

Forskarna började med att undersöka hur de olika varianterna påverkade personer med FTD. De analyserade 228 hjärnor som donerats av personer med FTD orsakade av TDP-43 och fann att de 18 personer som visade sig ha den skyddande varianten levde längre än de 210 personerna med den riskskapande varianten.

Sedan utvecklade forskarna en antikroppsstam som skulle interagera med en sträcka av aminosyror från proteinfibrillerna som skapades av TMEM106B varianter. När man analyserade resultaten fann teamet att antikroppsmärkta aminosyrasträckningar som tros vara associerade med TMEM106B. Fibrillerna fanns rikligt hos personer som bar den ökade riskvarianten av TMEM106B, men knappast detekterbar hos personer med skydd TMEM106B variant och personer utan en FTD-orsakande variant. Teamet upptäckte en korrelation mellan förekomsten av fibriller och aggregationen av TDP-43.

Gräver djupare in i interaktionen mellan andra proteiner och de som kommer från TMEM106B varianter upptäckte forskarna att fibrillerna skapade av TMEM106B innehöll inte bara TDP-43 utan även proteiner involverade i olika cellulära funktioner, och några associerade med andra neurodegenerativa störningar.

Dessa fynd tyder på att aggregering av proteiner kopplade till TMEM106B varianter förvärrar på något sätt ackumuleringen av TDP-43 och stör dess roll i att reglera olika cellulära funktioner, vilket ger en potentiell förklaring till varför den skyddande varianten fördröjer progressionen, skriver studiens författare. Deras fynd visar också att proteiner skapade av TMEM106B varianter verkade störa andra proteiner.

Studiens medförfattare Leonard Petrucelli, PhD, fick en FTD Biomarkers Initiative anslag 2018 för sin forskning som utvärderar poly(GP)-proteiner som en biomarkör för FTD orsakad av c9orf72 varianter.

C9orf72, GRN, och KARTA är bara några av de gener associerade med FTD, och forskare fortsätter att upptäcka nya gener som kan skapa en risk för FTD. Om du är orolig för din genetiska risk för FTD, genetisk testning kan identifiera riskskapande genetiska varianter. AFTD rekommenderar starkt genetisk rådgivning som ett första steg för att överväga om genetisk testning är rätt för dig.