Tidigare i år, bioläkemedelsföretaget Alector meddelat att US Food and Drug Administration (FDA) hade beviljat en "banebrytande terapibeteckning" till latozinemab, företagets undersökningsläkemedel utformat för att hantera FTD orsakad av en variant i GRN gen. Den särskilda beteckningen möjliggör en snabb regulatorisk granskning av terapier avsedda att behandla allvarliga tillstånd. En klinisk fas 3-studie som utvärderar latozinemab, utvecklad av Alector i samarbete med GSK, pågår för närvarande.

AFTD pratade nyligen med Alector Vice President of Clinical Development, Lawrence (Larry) Carter, PhD, om framsteg som görs med att utveckla terapeutiska alternativ för att behandla FTD. Konversationen har redigerats för längd och tydlighet.

Mer information om FDA:s definition av banbrytande terapier kan hittas här.

Vilken metod använder ditt företag för att behandla FTD?

Vårt tillvägagångssätt för att behandla FTD på Alector är att börja med att studera genetiska former av FTD eftersom det är områden där bakomliggande orsaker är bättre förstådda än sporadiska former av sjukdomen. Till exempel, FTD-GRN tros vara orsakad av en förlust av funktionsvariant, eller mutation, i en av de två kopiorna av en individs granulingen som kodar för progranulinproteinet. Om en av dessa gener inte producerar normala nivåer av progranulin, kan den personen ha ungefär hälften av de progranulinnivåer de borde ha, vilket resulterar i utveckling av FTD i nästan alla fall.

Alector har utvecklat en monoklonal antikropp – latozinemab – som är utformad för att binda till en receptor som kallas sortilin och blockera interaktionen mellan progranulin och sortilin, vilket förhindrar nedbrytning av progranulin. Genom att förhindra interaktionen mellan de två proteinerna (sortilin och progranulin) har latozinemab visats öka de endogena nivåerna av progranulin i blod och cerebrospinalvätska med ungefär två till tre gånger i vår fas 2-studie. Vi gillar det här tillvägagångssättet eftersom det innebär att höja kroppens eget progranulin, och bara höja det till nivåer av vad som ses hos friska frivilliga utan funktionsförlustvariant, jämfört med att höja nivåerna mycket högre.

Vi kommer att lära oss från kliniska prövningar om effektiviteten och säkerhetsprofilen för denna och andra terapier som höjer progranulinnivåerna i olika utsträckning. Progranulin kan fungera som en tillväxtfaktor och har flera andra funktioner. Det kommer att vara viktigt att heltäckande karakterisera effektiviteten och säkerhetsprofilen för dessa undersökningsinterventioner, inklusive eventuella biverkningar som människor kan uppleva och förändringar i laboratorievärden och vitala tecken.

AFTD Notera: En monoklonal antikropp (mAb) är ett syntetiserat protein designat för att fungera som en antikropp, som hjälper till att stimulera en persons medfödda immunsystem genom att binda till receptorer och modifiera cellulära processer.

Besök AFTDs sida på FTD & Genetik för mer information om genetiska former av sjukdomen.

Vad tror du är det mest akuta behovet att åtgärda för människor som står inför FTD och deras familjer?

Jag tror verkligen att den här frågan bäst besvaras av dem med levd erfarenhet. En av de saker vi hör hela tiden handlar om den enorma inverkan en FTD-diagnos har på hela familjen när det gäller ekonomiska svårigheter – Det har har uppskattats att vara nästan dubbelt så stor som en Alzheimers-diagnos – och försöka hantera beteendesymtom, för att bara nämna ett par. Jag tror att AFTD är en stor resurs för att koppla samman familjer med resurser, stödgrupper, kliniker och forskningsmöjligheter – genom dessa interaktioner kan vi lära oss om de mest akuta behoven direkt från dem med levd erfarenhet.

Hur tror du att vi kan ge den globala FTD-gemenskapen möjlighet att nå våra gemensamma mål?

AFTD och Alector har mycket liknande mål när det gäller att stärka samhället och nå en framtid utan denna sjukdom. Det uttalade uppdraget på Alector är att skapa en värld där neurodegenerativa sjukdomar är ett minne blott. Så vi tänker oss också en framtid som är fri från FTD. Just nu är vi mycket fokuserade på vår sena fas 3-studie i FTD-GRN, som kan stödja ett godkännande för den första sjukdomsmodifierande behandlingen specifikt för FTD. När vi genomförde vår studie har vi försökt öka medvetenheten om FTD, tillhandahålla kostnadsfria alternativ för genetiska tester och hjälpa människor att hitta FTD-center of excellence eftersom vi vet att vi efterfrågar mycket från patienter och familjer som redan har att göra med en mycket efter en FTD-diagnos.

Jag tror också att det är nödvändigt att hjälpa till att göra människors röster hörda – antingen genom att öka medvetenheten inom deras samhällen eller genom att arbeta med tillsynsmyndigheter som FDA eller European Medicines Agency – för att hjälpa alla att bättre förstå tillståndet och de otillfredsställda behoven människor har. Att förespråka med förtroendevalda kan också verkligen räcka långt för att åstadkomma förändring och stärka samhället i stort. Människor vill höra från dem med levd erfarenhet.

AFTD:s FTD Research Roundtable är ett annat bra exempel på hur vi kan stärka varandra för gemensamma mål. Det är oerhört viktigt att föra samman opinionsbildningsorganisationer, industri, akademi och regulatoriska intressenter – som alla spelar viktiga och kompletterande roller för att utveckla terapier och förbättra sjukvården och livskvaliteten – för dessa typer av möten och samtal. Jag tror att genom att arbeta nära varandra, vara transparenta om våra mål och våra begränsningar, bygga förtroende med varandra och vara samstämmiga om vad vi försöker uppnå är ett sätt vi kan ge varandra möjlighet att nå gemensamma mål.

Vad tycker du är mest uppmuntrande med dagens forskningslandskap?

Det här är en riktigt spännande tid med hänsyn till all forskning och kliniska prövningar som görs inom FTD och andra neurodegenerativa tillstånd. Det pågår mycket arbete dessa dagar, som bygger på det arbete som utförts av organisationer som FTD Disorders Registry, ALLFTD och GENFI, vilket delvis har lett till dagens pågående interventionella kliniska prövningar som kan leda till den första godkända terapiinriktningen FTD – det i sig är väldigt spännande.

Om vi lyckas med att behandla FTD-GRN, då kommer vi att ha ett potentiellt fotfäste och momentum som kan överföras till behandling av andra former av FTD. Folk börjar inse att det finns vanliga underliggande patologier för dessa tillstånd – de kan visa sig på olika sätt, men vi kan fokusera på att behandla de bakomliggande orsakerna som leder till de tecken och symtom vi kan observera.

En bra liknelse som vi just diskuterade under lunchen på AFTD Research Roundtable Meeting är stroke: en stroke kan orsaka olika symtom beroende på var den inträffar, men den underliggande patofysiologin är densamma, och det är vad vi bör behandla. Med FTD kan vi gå mot att tänka på att karakterisera sjukdomen utifrån patologin – som TDP-43 eller tau-patologi – istället för att försöka kategorisera den utifrån beteende, språk eller motoriska symtom. Denna förändring i hur vi tänker kring FTD och hur man behandlar den skulle kunna möjliggöra större kliniska prövningar och snabbare utvecklingsvägar för vad vi nu anser vara olika FTD-fenotyper.

AFTD Notera: Även om många försök just nu fokuserar på FTD orsakad av varianter i GRN-genen, kan deras potentiella framgång hjälpa till att behandla andra former av FTD, eftersom sjukdomen orsakas av en överdriven aggregation av proteiner i hjärnan: ofta TDP-43 (associerad med varianter i C9orf72- eller GRN-generna) eller tau (associerad med MAPT-genen). Om ett läkemedel som riktar sig mot en specifik genetisk orsak leder till minskad proteinaggregation, kan forskare bättre förstå hur man förhindrar TDP-43- eller tau-proteinansamlingar som finns i andra genetiska former av FTD och hos personer utan en identifierbar genetisk orsak.

Vilka är de utmaningar du ser och dina förhoppningar om hur intressenter kan övervinna dessa tillsammans?

Jag vet att hänvisar till FTD eller FTD-GRN eftersom en "sällsynt sjukdom" har olika konnotationer för olika människor, men det finns verkliga utmaningar när man genomför kliniska prövningar eller läkemedelsutveckling i små populationer. Vi måste samarbeta för att göra de kliniska prövningarna som krävs och övertyga intressenter, inklusive hälsomyndigheter och betalare, om att fördelarna vi hoppas se i studier är kliniskt betydelsefulla för patienter och deras familjer.

AFTD har varit en bra partner för att öka medvetenheten om tillgängliga studier och bygga förtroende inom FTD-gemenskapen. När det väl finns en effektiv terapi kommer det fortfarande att finnas ett behov av att utbilda familjer och läkare att det nu finns hopp – det finns ett behandlingsalternativ där det inte fanns ett tidigare. Det blir en förändring av den historiska berättelsen och det är dagen jag verkligen ser fram emot att se.

AFTD Notera: Medan Alector-studien på latozinemab har slutfört registreringen, söker flera andra kliniska prövningar aktivt personer som påverkas av FTD-GRN för att testa andra lovande behandlingar. Besök Studier söker deltagare sida för att lära dig mer om tester som aktivt rekryterar. Anmälan till FTD Disorders Registry är ett annat sätt som diagnostiserade personer, vårdpartner och familj kan delta i forskningen.

AFTD är uppriktigt tacksam för Alectors pågående engagemang för vårt uppdrag och de människor vi tjänar. Om du är intresserad av att lära dig mer om deras arbete, vänligen besök deras hemsida.