Parceiros no FTD Care, Inverno 2022
Baixe a edição completa (pdf)

A degeneração frontotemporal (FTD) é um grupo de distúrbios causados pela degeneração dos lobos frontal e/ou temporal do cérebro, trazendo alterações progressivas de comportamento, personalidade, linguagem e/ou movimento. Os distúrbios FTD ocorrem quando proteínas específicas se acumulam e se agrupam nos neurônios de uma pessoa. Três dessas proteínas foram identificadas: tau, TDP-43 e FUS. O acúmulo de qualquer uma dessas proteínas nos neurônios interfere na função e na longevidade das células cerebrais, levando eventualmente aos sintomas da DFT.

O que causa FTD?
Para a maioria das pessoas com FTD, o acúmulo de proteína tau, TDP-43 ou FUS em seus neurônios ocorre por razões desconhecidas. Esses indivíduos não têm histórico familiar de FTD; sua condição ocorre como uma chance aleatória, ou esporádico, evento.

Casos esporádicos de FTD têm uma etiologia multifatorial (o que significa que são causados por uma combinação de vários fatores diferentes). Esses fatores ainda não foram claramente estabelecidos, mas provavelmente incluem envelhecimento, estilo de vida/ambiente e genes de suscetibilidade que nos tornam mais (ou menos) vulneráveis ao desenvolvimento de FTD esporádica em nossa vida. Nenhum desses fatores causará FTD por conta própria, mas suas interações complexas de alguma forma resultam no acúmulo anormal de tau, TDP-43 ou proteína FUS nas células cerebrais. Exatamente como ou por que isso acontece continua a ser estudado.

Até 40% de pessoas com FTD irão relatar um histórico familiar de FTD ou outras condições neurológicas, como esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou doença de Parkinson. Esses casos de FTD são descritos como familiar.

Em algumas famílias, esses grupos de FTD ou outros distúrbios neurológicos são suspeitos de ter uma etiologia multifatorial e são observados em vários parentes devido ao compartilhamento significativo de suscetibilidade genética subjacente e/ou fatores de estilo de vida. Nessas famílias, o FTD não é transmitido diretamente de uma geração para a outra, mas os parentes próximos dos indivíduos afetados podem ter uma chance maior de desenvolver FTD, em comparação com a população em geral.

Em outras famílias, ter múltiplos casos de FTD ou outros distúrbios neurológicos representa uma genético ou herdado, forma de FTD familiar. Nessas famílias, as pessoas com DFT apresentam acúmulo anormal de proteína TDP-43, tau ou FUS em suas células cerebrais devido a uma variante em um único gene causador que pode ser transmitido diretamente de uma geração para a seguinte. Todas as formas puramente genéticas conhecidas de FTD familiar são autossômicas dominantes, o que significa que, se um indivíduo tiver uma variante do gene causador de FTD, cada um de seus filhos terá uma chance de 50% de herdá-lo.

Embora a maioria dos indivíduos com formas puramente genéticas de FTD tenha uma história familiar de FTD e/ou outro distúrbio neurológico, a história familiar nem sempre conta toda a história. As variantes genéticas que causam formas puramente genéticas de FTD têm expressão variável; a mesma variante pode causar uma ampla gama de sintomas e idades de início, mesmo na mesma família. Além disso, algumas dessas variantes do gene FTD têm penetrância reduzida, o que significa que um indivíduo pode carregar a variante, mas viver toda a sua vida sem desenvolver FTD ou uma condição relacionada. Os pesquisadores encontraram uma pequena porcentagem de variantes familiares do gene FTD em pessoas com FTD aparentemente esporádico (ou seja, sem história familiar de FTD ou outra doença neurológica).

Mais de uma dúzia de genes familiares causadores de FTD foram identificados. Variantes em três desses genes (C9orf72, GRN, e MAPA) explicam a maioria dos casos de FTD puramente genéticos. Variantes nos outros genes (incluindo VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, e TIA1) são mais raros, sendo alguns identificados em apenas um punhado de famílias ao redor do mundo. Os pesquisadores antecipam que genes FTD familiares causadores adicionais serão identificados no futuro.

Os genes FTD familiares comuns incluem:

• C9orf72 – Causador de FTD C9orf72 variantes consistem em uma seção do código genético que se repete continuamente, criando uma versão expandida do C9orf72 gene. Essa expansão interrompe a função normal do gene, levando a uma cascata de eventos que resulta no acúmulo anormal da proteína TDP-43 nas células cerebrais, juntamente com outra proteína chamada dipeptídeo GA. A pesquisa atual sugere que a combinação de proteína dipeptídeo TDP-43 e GA só é encontrada em indivíduos com C9orf72 expansões. C9orf72 as expansões são conhecidas por causar FTD e ALS. Alguns C9orf72 portadores de expansão também podem apresentar doenças psiquiátricas, como esquizofrenia ou transtorno bipolar.
• GRN (Progranulina) - O GRN O gene fornece instruções para a produção de progranulina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular e na regulação da inflamação. Variantes causadoras de FTD em GRN levar a níveis reduzidos de progranulina. Por razões que permanecem obscuras, a diminuição dos níveis de progranulina resulta no acúmulo anormal da proteína TDP-43 nas células cerebrais. Indivíduos com GRN as variantes desenvolvem com mais frequência sintomas de DFT, mas alguns indivíduos apresentam parkinsonismo.
• MAPA (Tau de proteína associada a microtúbulos) - O MAPA gene fornece instruções para fazer a proteína tau, que desempenha um papel na montagem e estabilização dos neurônios. Variantes em MAPA resultar em uma forma anormal de tau, que pode se acumular nas células cerebrais. Indivíduos com MAPA as variantes desenvolvem com mais frequência sintomas de DFT, mas alguns indivíduos apresentam parkinsonismo.

Teste genético para FTD
O teste genético para FTD familiar está disponível em vários laboratórios de genética clínica nos EUA e na Europa. O teste deve ser solicitado por um médico e envolve a análise dos genes conhecidos causadores da FTD familiar usando uma amostra de DNA de sangue, saliva ou células da bochecha.

O teste genético começa idealmente com um membro da família que tenha um diagnóstico de FTD. Um resultado positivo – o que significa que uma variante do gene foi identificada – confirmaria que eles têm uma forma puramente genética de FTD e que cada um de seus filhos e irmãos tem uma chance de 50% de carregar a mesma variante. Esses parentes de primeiro grau poderiam então passar por testes genéticos preditivos.

Um resultado negativo pode fornecer alguma garantia de que a FTD de um indivíduo é multifatorial. No entanto, não descartaria a possibilidade de que eles tenham uma forma puramente genética de FTD familiar causada por uma variante em um gene que ainda não foi descoberto. Nesse cenário, o teste genético preditivo não está disponível para os membros da família.

Decidir fazer um teste genético pode ser difícil. Cada família que toma essa decisão terá motivações, perspectivas e valores únicos. O teste só deve ser concluído após uma consideração cuidadosa de todas as limitações e implicações do teste, incluindo consequências médicas, sociais, psicológicas e de seguro. O aconselhamento genético pré-teste é recomendado para garantir que os indivíduos e as famílias que estão considerando o teste genético sejam informados e apoiados durante e após o processo de tomada de decisão.

Veja também:

• Isso ocorre na família?: A genética da FTD
• Fornecendo suporte para aqueles que consideram o teste genético: orientação para profissionais de saúde
• Da perspectiva de um cuidador: decidindo aprender o status genético de alguém
• O que saber antes de solicitar um teste genético
• O que fazer sobre... a decisão de saber o status genético de FTD
• Baixe a edição completa (pdf)