Um estudo publicado em Medicina Translacional Científica explora o quão bem o traçador PET de tau de imagem cerebral F-MK-6240 (flortaucipir) captura a presença de aglomerados de proteínas subjacentes vistos no tecido de Alzheimer post-mortem. Ele explora o quão eficazmente o traçador pode ser usado para reconhecer estágios iniciais da doença de Alzheimer e detectar um distúrbio semelhante, mas separado, chamado tauopatia primária relacionada à idade (PART). Os resultados do estudo fornecem novos insights sobre a sensibilidade e especificidade do traçador para tau. Essas descobertas podem indicar se um traçador pode ser usado como um "biomarcador", uma leitura para detectar a presença ou gravidade de uma doença específica. Os biomarcadores são essenciais para o diagnóstico preciso e precoce, bem como para rastrear a progressão da doença e medir se os tratamentos potenciais estão funcionando em ensaios clínicos.

Tal como a doença de Alzheimer, a síndrome corticobasal (SCC) e a paralisia supranuclear progressiva (PSP), ambas formas de DFT, estão associadas à proteína tau. Elas são caracterizadas pela estrutura da proteína sendo alterada através do processo de fosforilação, o que causa acúmulos anormais de tau conhecidos como emaranhados neurofibrilares. A tauopatia primária relacionada à idade (PART) é outro distúrbio que também tem aglomerados de tau, mas não é FTD ou Alzheimer. Coletivamente, esses distúrbios são conhecidos como "tauopatias", mas podem diferir entre o tipo de tau, a quantidade, a localização e os tipos de outras proteínas interrompidas. Assim, os marcadores de imagem precisam ser testados para cada distúrbio para ver se são úteis para o diagnóstico ou para distinguir entre os distúrbios.

A AFTD se dedica a promover biomarcadores para diagnóstico. A AFTD financia pesquisas sobre biomarcadores, com uma Iniciativa de Biomarcadores dedicada que concedeu ~$5 milhões de 2016 a 2021, e uma nova Iniciativa de Biomarcadores a partir de 2025.

Flortaucipir se liga a uma forma de tau comum em doenças neurodegenerativas; ao se ligar, a leve radiação do traçador torna esses acúmulos visíveis a um scanner PET. Enquanto acúmulos de tau detectados em algumas regiões do cérebro podem contribuir para um diagnóstico, a falta de tau pode contribuir para um diagnóstico diferencial ao descartar tauopatias. No entanto, os cientistas ainda não têm certeza se a ligação de flortaucipir pode indicar com precisão a presença de emaranhados de tau.

“Precisamos ser cautelosos ao usar essas tomografias PET moleculares para determinar a elegibilidade para o tratamento, especialmente se o tratamento visa atingir os estágios iniciais da doença”, disse o autor principal Keith Josephs, MD, ao AlzForum.

Flortaucipir na doença de Alzheimer e PARTE

O estudo de Josephs e pesquisadores da Clínica Mayo é o maior até agora a combinar dados sobre flortaucipir na Vivo (em uma pessoa viva) e post-mortem. O estudo incluiu 248 participantes, incluindo pessoas com doença de Alzheimer e tauopatia primária relacionada à idade (PART), bem como pessoas sem tauopatia para servir como controles.

Para medir a sensibilidade do flortaucipir, os pesquisadores compararam sua ligação ao que é conhecido como estadiamento de Braak, um método clínico usado para classificar a intensidade da patologia de Alzheimer ou Parkinson. O estadiamento de Braak usa números (de um a seis) para indicar onde os emaranhados de tau se espalharam no cérebro, observando o tecido post-mortem. Números mais altos indicam estágios avançados da doença.

De acordo com os resultados do estudo, o flortaucipir foi detectado em pessoas com emaranhados de proteína tau nos estágios Braak cinco e seis, mas teve um sinal muito mais fraco nos estágios quatro e abaixo. Placas feitas da proteína amiloide aumentaram o sinal do flortaucipir em pessoas em estágios Braak mais baixos. Em geral, o flortaucipir foi capaz de identificar pessoas com níveis mais altos de tau, mas não aquelas com níveis mais baixos em estágios iniciais do Alzheimer. Escrevendo para o Alzforum, o pesquisador Rik Ossenkoppele, Ph.D., observou: "A incapacidade do flortaucipir de detectar [PART] é uma observação muito importante porque o campo foi mal informado por vários estudos PET in vivo que usaram limites inadequados (ou seja, muito baixo para PET tau e muito alto para PET amiloide) para sugerir que o flortaucipir pode ser usado para detectar PART in vivo."

Crucialmente, o flortaucipir falhou em sinalizar emaranhados em participantes com PART, que normalmente tem níveis de tau mais baixos do que Alzheimer. Escrevendo para Alzforum, o pesquisador Rik Ossenkoppele, Ph.D., observou: “A incapacidade do flortaucipir de detectar [PART] é uma observação muito importante porque o campo foi mal informado por vários estudos de PET in vivo que usaram limites inadequados (ou seja, muito baixo para PET tau e muito alto para PET amiloide) para sugerir que o flortaucipir pode ser usado para detectar PART na Vivo.”

Os autores também investigaram se o flortaucipir poderia discriminar diagnósticos PART de controles (sem doença neurodegenerativa) com base nos sinais tau de diferentes regiões cerebrais. Foi descoberto que, embora o rastreador tivesse sensibilidade 80%, o que significa uma baixa chance de falsos positivos, ele tinha apenas especificidade 60%, indicando uma chance significativa de um falso negativo. Além disso, o flortaucipir não discriminou de forma confiável entre pessoas com Alzheimer e aquelas com doença de Alzheimer de progressão precoce, e os autores alertaram que isso poderia resultar em pessoas com Alzheimer sendo diagnosticadas erroneamente com PART.

Josephs disse ao Alzforum que não se sabe se outros rastreadores PET baseados em tau poderiam superar o flortaucipir. “Não tenho conhecimento de nenhum outro rastreador [beta] amiloide ou tau que tenha se mostrado mais sensível a níveis mais baixos de patologia de DA usando dados confirmados por autópsia”, disse ele. “Traçadores PET mais sensíveis são claramente necessários.”

Flortaucipir em FTD

Estudos anteriores sugeriram que o flortaucipir também tem sensibilidade e especificidade limitadas para formas de FTD baseadas em tau. Em um Estudo de 2019 liderado pela UCSF, os pesquisadores avaliaram o desempenho do rastreador em uma coorte de 45 participantes com várias formas de DFT, incluindo variante comportamental FTD (bvFTD), afasia progressiva primária (APP), CBS, PSP e diferentes Mutações genéticas causadoras de DFT. Os resultados das tomografias por emissão de pósitrons (PET) da coorte FTD foram comparados aos de um grupo de controle de 53 pessoas.

Os autores do estudo notaram que a ligação do flortaucipir através do cérebro e a frequência correspondiam à distribuição esperada em distúrbios FTD como nfvPPA, CBS e um subtipo bvFTD associado ao tau. No entanto, em comparação com os participantes do controle, os pesquisadores notaram uma falta de ligação significativa do flortaucipir e uma sobreposição considerável nos padrões de ligação entre os participantes com FTD e os participantes do controle. Isso sugere que o flortaucipir não foi capaz de detectar a doença de forma confiável.

Os pesquisadores descobriram que o flortaucipir também tem baixa afinidade de ligação a formas de tau não associadas à doença de Alzheimer e não se liga a TDP-43. No entanto, sinais positivos em pessoas cuja DFT é baseada em TDP-43 levaram os autores a questionar a especificidade do rastreador.

Assim como Josephs, os autores do estudo de 2019 pediram um traçador tau mais sensível e específico, embora também tenham destacado as aplicações potenciais do flortaucipir. Quando uma patologia de DFT pode ser prevista com segurança com base nos sintomas apresentados ou na presença de uma mutação genética causadora de DFT, os autores observam que o traçador pode ser usado para estudar como o tau se espalha em relação à progressão dos sintomas.

Embora mais estudos sejam necessários para avaliar melhor a utilidade do flortaucipir para DFT, os pesquisadores demonstraram que o marcador tem usos potenciais no estudo da DFT e como uma ferramenta de diagnóstico diferencial.

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