Pesquisadores do Universidade de Sheffield descobriram como prevenir a produção de proteínas repetidas tóxicas que causam a morte de células nervosas em doenças neurodegenerativas como DFT e ELA.

O estudo centrou-se especificamente na DFT causada por uma mutação no C9orf72 gene, a causa genética mais comum da DFT. Na maioria das pessoas, o C9 o segmento se repete até aproximadamente 24 vezes. Mas em pessoas com DFT causada por esta mutação, o segmento é repetido mais de 60 vezes, o que pode levar ao acúmulo anormal de proteínas tóxicas que prejudicam as células nervosas.

Em um estudo publicado na revista Medicina Translacional Científica, a equipa de investigação de Sheffield afirma que é possível travar a acumulação destas proteínas tóxicas bloqueando o transporte de segmentos de ARN mutados que desencadeiam a produção das proteínas.

Os autores do estudo usaram um peptídeo de penetração celular, um pequeno feixe de aminoácidos (os blocos de construção das proteínas), para interromper o movimento do RNA mutado do núcleo da célula (o núcleo que regula a atividade celular e contém a informação genética) para o citoplasma (o líquido dentro da membrana celular ao redor do núcleo, onde ocorrem muitas funções celulares, incluindo a produção de proteínas). O bloqueio desse movimento foi conseguido visando uma proteína envolvida no transporte de RNA, chamada SRSF1. Quando o peptídeo que penetra nas células adere ao SRSF1, a proteína é impedida de transportar o RNA mutado.

“Manter essas transcrições repetidas no núcleo para que não possam sair para o citoplasma impede que produzam as proteínas neurotóxicas repetidas envolvidas na ELA e na DFT”, disse o autor sênior do estudo, Guillaume Hautbergue, PhD. neurologia hoje. “Essas [proteínas] são um dos principais causadores dessas doenças.”

Uma abordagem semelhante foi usada no ensaio clínico FOCUS-C9 da Wave Life Sciences avaliando o medicamento WVE-004, que tinha como alvo a proteína poli(GP). O julgamento terminou em maio de 2023, com a empresa descobrindo que não houve benefício clínico para participantes com FTD ou ALS. Apesar dos resultados do ensaio, a Wave Life Sciences provou não só o valor dos biomarcadores, mas também a viabilidade da sua utilização como alvos de medicamentos; os níveis de poli(GP) foram reduzidos nos participantes, indicando que a droga atingiu seu alvo. Além disso, como mostram os resultados do estudo da Universidade de Sheffield, ainda existem outros biomarcadores com potencial para serem alvos de medicamentos.

Os testes do peptídeo de penetração celular foram realizados utilizando vários modelos, incluindo culturas celulares, moscas de laboratório e camundongos, e células neuronais cultivadas a partir de células progenitoras de pessoas com C9 mutação. Para efeito de comparação, os pesquisadores também testaram o peptídeo em células neuronais de células progenitoras doadas por pessoas sem DFT ou com uma mutação causadora de DFT. Em todos os modelos, o peptídeo manteve com sucesso o RNA mutado no núcleo das células, impedindo-o de entrar no citoplasma para desencadear a produção de proteínas tóxicas.

Os autores observaram que o peptídeo poderia ser administrado de forma não invasiva, seja ingerido por via oral como medicamento ou inalado através de um spray nasal que poderia ser desenvolvido especialmente para ele.

“Este conceito de utilização de peptídeos para bloquear mutações destrutivas abre um caminho de tratamento tão excitante e inovador”, disse o Dr. “[ELA] e DFT são doenças devastadoras que atualmente não têm cura. Esta é uma alternativa promissora aos medicamentos convencionais de pequenas moléculas, que são muitas vezes limitados pela fraca penetração na barreira hematoencefálica.”

Os pesquisadores descobriram mais de uma dúzia de genes que causam DFT, embora três genes específicos, Incluindo C9orf72, causam a maioria dos casos de DFT genética. Os testes genéticos podem avaliar se você enfrenta um risco de DFT genética – no entanto, a AFTD recomenda fortemente aconselhamento genético como primeiro passo para considerar se o teste genético é adequado para você.