Target ALS e AFTD anunciaram $5 milhões em prêmios de financiamento para o trabalho de seis equipes de pesquisa para ajudar na descoberta de biomarcadores e tratamentos viáveis para ALS e FTD, que se sobrepõem em causas genéticas e mecanismos biológicos.

Ao unir forças, a Target ALS e a AFTD estão aproveitando a experiência combinada de pesquisadores em dois campos, alimentando a colaboração para apoiar as ideias mais promissoras. Esses projetos recém-financiados informarão e potencialmente resultarão em tratamentos viáveis e biomarcadores extremamente necessários para permitir um diagnóstico preciso e medir a progressão da doença. Uma breve visão geral de cada prêmio financiado é fornecida abaixo.

Para obter mais informações sobre a parceria de pesquisa, leia este Comunicado de imprensa.

Detalhes sobre os prêmios de financiamento de 2020 ALS e AFTD

 
Validação mecanística de inibidores de HDAC6 como uma terapêutica modificadora da doença para ALS e FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Defeitos no transporte axonal – o processo de mover proteínas, vesículas e organelas, incluindo mitocôndrias, do corpo celular para a sinapse e vice-versa – são centrais para a patobiologia da ELA e FTD. Tais defeitos causam ou exacerbam outros problemas a jusante, como agregação de proteínas, estresse e disfunção mitocondrial. Em modelos celulares e animais de ALS/FTD, a inibição da enzima histona desacetilase 6 (HDAC6) resgata o transporte axonal e melhora as patologias e comportamentos característicos.

Os objetivos deste consórcio são: 1) Avanço dos inibidores de HDAC6 penetrantes no cérebro como uma terapêutica modificadora da doença, avaliando os neurônios motores derivados de indivíduos que vivem com ALS/FTD e de um modelo de camundongo de ALS/FTD; e 2) Validar a tomografia por emissão de pósitrons (PET) HDAC6 em indivíduos com ALS/FTD, para uso em ensaios clínicos terapêuticos.

Alvejando G3BP1 e a resposta do grânulo de estresse como terapia para ELA e FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

A expressão gênica pode ser regulada no nível do mRNA, influenciando a estabilidade do mRNA ou por meio da tradução. Descobertas recentes da Dra. Christine Vande Velde sugerem que a ligação do TDP-43 ao G3BP1 transcrito é essencial para sua estabilidade e que as alterações patológicas na localização de TDP-43, como observado em casos de ELA e FTD, resultam em uma depleção de G3BP1 mRNA e, portanto, a depleção de G3BP1 proteína. G3BP1 é um fator de montagem crítico para grânulos de estresse, estruturas intracelulares que são essenciais para a sobrevivência celular após a exposição a condições nocivas. G3BP1 a depleção leva ao comprometimento da dinâmica dos grânulos de estresse e subsequente morte celular.

A Novation desenvolveu ensaios de alto rendimento para identificar pequenas moléculas que podem influenciar a estabilidade e a traduzibilidade do mRNA por meio de elementos de sequência, como a região regulada por TDP-43 identificada em G3BP1. Assim, esta proposta visa combinar as descobertas recentes do Dr. Vande Velde com o sistema de descoberta de drogas da Novation para identificar compostos que possam neutralizar déficits na dinâmica dos grânulos de estresse que podem ser contribuintes essenciais para a patogênese da ALS/FTD.

Validar os compostos identificados com o celular funcional existente e C. elegans modelos, desenvolvidos pelo Dr. Alex Parker, serão inestimáveis para demonstrar se tais compostos podem restaurar G3BP1 níveis, resgatar a função dos grânulos de estresse e preservar a viabilidade neuronal. Este trabalho é visto como um trampolim para mover esses compostos para modelos pré-clínicos mais avançados e eventual tradução clínica de uma nova terapia de ALS/FTD baseada nesta hipótese.

Pequenas Moléculas Interagindo com RNA (SMiRNA™) como estratégia terapêutica para C9ALS/FTD
(Terapêutica de Expansão, Instituto de Pesquisa Scripps)

A forma genética mais comum de ALS e FTD é causada por uma expansão de repetição G4C2 no C9orf72 gene. O objetivo deste projeto é projetar medicamentos de precisão de moléculas pequenas que tenham como alvo o RNA transcrito da expansão de repetição, ou r(G4C2)^exp, que causa toxicidade através de uma variedade de mecanismos.

Esses compostos serão testados em vários modelos pré-clínicos de doenças para entender e otimizar seu potencial terapêutico. Além disso, essas pequenas moléculas que melhoram C9ALS/FTD inativando r(G4C2)^exp poderia fornecer medicamentos à base de chumbo que podem ser entregues aos tecidos afetados pela doença, sem exigir a entrega direta ao sistema nervoso central. Assim, esses estudos podem diminuir a carga para as pessoas que vivem com ALS/FTD e para os provedores de fornecer esses medicamentos.

Triagem de moléculas pequenas para identificar inibidores seletivos de biocondensados TDP-43 aberrantes em um modelo relevante para doenças
(Merck & Co., Universidade da Pensilvânia, Universidade de Pittsburgh)

Dados emergentes fornecem evidências de que a propensão do TDP-43 a sofrer separação de fase líquido-líquido (LLPS) desempenha um papel importante na agregação patológica do TDP-43, contribuindo para a patogênese da ELA e FTD.

Os laboratórios Donnelly e Shorter demonstraram recentemente que o TDP-43 deficiente em RNA sofre LLPS aberrante. Eles desenvolveram dois sistemas modelo, incluindo um modelo celular empregando uma construção optogenética TDP-43, para induzir inclusões citoplasmáticas TDP-43 seletivamente sob o controle espaço-temporal da luz.

Eles mostraram com sucesso que o tratamento com oligonucleotídeos compostos por sequências-alvo TDP-43 previne inclusões e resgata a neurotoxicidade nesses sistemas modelo.

Este projeto colaborativo executará uma triagem focada em pequenas moléculas usando uma combinação dos ensaios baseados em proteínas e celulares. A identificação de inibidores seletivos da transição de fase aberrante de TDP-43 no citoplasma pode representar uma nova estratégia terapêutica para ALS e FTD.

Oligonucleotídeos antisense para restaurar a expressão de Stathmin 2 de comprimento total na ELA esporádica
(QurAlis, Harvard University, University of Massachusetts Medical School)

Esta colaboração foi projetada para fornecer ferramentas, reagentes e possíveis terapêuticas visando a restauração da expressão de Stathmin 2 diante da localização incorreta de TDP-43.

Há muito se sabe que aproximadamente 95% de todos os indivíduos com ELA demonstram localização incorreta da proteína de ligação ao DNA TAR (TDP-43). Trabalhos anteriores usando modelos que induzem expressão muito exagerada de TDP-43 indicam que pode haver uma toxicidade de ganho de função devido ao evento de localização incorreta. Ou seja, altos níveis de TDP-43 no citoplasma de uma célula podem levar à morte celular. Mais recentemente, foi demonstrado que a localização incorreta de TDP-43 também tem uma toxicidade de perda de função.

A perda de TDP-43 do núcleo anula sua função normal, levando ao splicing incorreto de várias proteínas. A maior mudança está no splicing e na expressão do Stathmin 2. O Stathmin 2 é altamente expresso nos neurônios motores e é necessário para a manutenção e saúde axonal normal. A presença de Stathmin-2 alterado pode ser um proxy para a patologia TDP-43 que ocorre em cerca de metade de todos os indivíduos com FTD e na maioria dos indivíduos com ALS. Stathmin-2 truncado poderia potencialmente atuar como um biomarcador substituto, refletindo a patologia do TDP-43 e possivelmente como uma medida da eficácia dos tratamentos direcionados ao TDP-43.

Esta colaboração foi projetada para atingir três objetivos: 1) desenvolver um modelo de roedor humanizado que possa ser usado para auxiliar na descoberta de medicamentos; 2) fornecer compostos de ferramentas e possíveis candidatos a medicamentos; e 3) fornecer um ensaio de biomarcador que pode ser usado para determinar se os compostos estão funcionando como desejado para pessoas com ALS/FTD.

Poli(GR) e poli(GA) como biomarcadores e alvos terapêuticos em C9ORF72-ALS/FTD
(Biogen, Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts, Escola de Medicina da Universidade de Michigan)

C9ORF72 as mutações genéticas, a causa genética mais comum de ALS e FTD, resultam na produção de cinco proteínas diferentes de repetição de dipeptídeos (DPR). Os DPRs parecem desempenhar um papel central na patogênese da ALS/FTD, e os modelos animais que os expressam exibem muitas características da doença humana.

Estudos indicam que a redução dos níveis dessas proteínas em sistemas experimentais pode aliviar os fenótipos relacionados à doença, sugerindo que intervenções visando a redução seletiva de DPRs podem representar estratégias terapêuticas promissoras. Mas resta determinar se os DPRs podem servir como biomarcadores para diagnóstico ou engajamento de alvos. Para abordar essas questões críticas, este consórcio trabalhará em conjunto para: (1) Medir DPRs selecionados em amostras de tecido de C9ORF72 portadores de mutações, bem como C9ORF72 modelos celulares experimentais derivados de pacientes; e (2) Identificar possíveis pistas terapêuticas que efetivamente reduzem o nível e/ou protegem contra a toxicidade de DPR em modelos animais e celulares de C9ALS/FTD.