Em estudo publicado na revista científica Natureza, pesquisadores no Reino Unido descobriram que uma proteína anteriormente conhecida pode desempenhar um papel no desenvolvimento de um subtipo de FTD que antes se pensava estar associado à proteína FUS.

O acúmulo anormal de proteínas TDP-43 e tau foram previamente identificados como desempenhando um papel significativo no desenvolvimento de DFT, estando associados a 50% e 40% de casos de DFT, respectivamente. Acredita-se que os acúmulos de FUS ocorram nos 10% restantes dos casos. No entanto, as mutações do FUS ainda não foram observadas na DLFT e o FUS ainda não foi detectado em acumulações que ocorrem no tecido cerebral de um paciente com DLFT.

Benjamin Ryskeldi-Falcon, PhD, BSc, e sua equipe do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica descobriram que, embora a proteína em jogo estivesse relacionada ao FUS, era uma proteína completamente diferente. A proteína, chamada “fator 15 associado à proteína de ligação a TATA” ou TAF15, desempenha um papel na regulação do que é conhecido como expressão genética, o processo em que a informação armazenada em um gene é usada para produzir RNAs que, por sua vez, são o código de barras para criando uma proteína. TAF15 e FUS desempenham funções semelhantes e são estruturalmente semelhantes, pertencendo a uma família conhecida como “proteínas FET”.

“É uma descoberta rara de um novo membro do pequeno grupo de proteínas conhecidas por se agregarem em doenças neurodegenerativas”, disse o Dr. Ryskeldi-Falcon. Tempos de reabilitação neurológica. “Agora que identificamos a proteína-chave e sua estrutura, podemos começar a direcioná-la para o diagnóstico e terapia desse tipo de demência frontotemporal, semelhante às estratégias já em desenvolvimento para atingir os agregados de proteínas beta-amilóide e tau que caracterizar a doença de Alzheimer.”

A equipe analisou amostras de quatro pessoas diagnosticadas com DFT com uma tecnologia de ponta chamada “microscopia crioeletrônica” (crio-EM), que lhes permitiu procurar amiloides no nível atômico. Usando crio-EM, o Dr. Ryskeldi-Falcon e sua equipe conseguiram identificar o TAF15 pela sequência de aminoácidos de que a proteína é feita. Embora os pesquisadores tenham encontrado muitos amilóides TAF15, eles não encontraram nenhum feito de proteínas FUS.

“Este é um resultado inesperado porque, antes deste estudo, não se sabia que o TAF15 formava filamentos amilóides em doenças neurodegenerativas e não existiam estruturas da proteína”, disse Stephan Tetter, PhD, o primeiro autor do estudo. “O Cryo-EM está transformando nossa compreensão da patologia molecular da demência e das doenças neurodegenerativas de forma mais ampla, fornecendo-nos insights que estavam além das capacidades das tecnologias anteriores.”

Embora a complexidade da tecnologia crio-EM significasse que a equipe só poderia revisar amostras de quatro pessoas, o Dr. Ryskeldi-Falcon diz que agora que o papel do TAF15 e sua estrutura foram descobertos, ferramentas podem ser desenvolvidas para rastrear agregações da proteína mais facilmente . Além disso, o Dr. Ryskeldi-Falcon destacou que duas das pessoas que contribuíram com amostras para o estudo tinham doença do neurônio motor.

“A presença dos mesmos agregados de TAF15 em dois indivíduos que tinham demência frontotemporal e sinais de doença do neurônio motor levanta a possibilidade de que o TAF15 possa contribuir para ambas as doenças”, disse o Dr. Ryskeldi-Falcon. “Estamos agora estudando se o TAF15 agregado aberrante está presente em pessoas que têm doença do neurônio motor na ausência de demência frontotemporal”.

A descoberta de uma nova proteína associada à DFT abre portas para novos caminhos para o estudo dos mecanismos da doença. Além disso, a identificação do TAF15 abre portas para novas abordagens diagnósticas e terapêuticas para DFT causada por proteínas FET.

A coautora do estudo, Tammaryn Lashley, MD, PhD, recebeu duas vezes financiamento do Iniciativa AFTD Biomarcadores, recebendo bolsas em 2022 e 2018. Outro coautor, Bernardino Ghetti, MD, é membro do Conselho Consultivo Médico da AFTD.

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