Badanie opublikowane w Naukowa medycyna translacyjna bada, jak dobrze znacznik tau PET F-MK-6240 (flortaucipir) do obrazowania mózgu rejestruje obecność leżących u podłoża skupisk białek widocznych w tkance Alzheimera pośmiertnie. Bada, jak skutecznie znacznik mógłby być używany do rozpoznawania wczesnych stadiów choroby Alzheimera i wykrywania podobnego, ale odrębnego zaburzenia zwanego pierwotną tauopatią związaną z wiekiem (PART). Wyniki badania dostarczają nowych spostrzeżeń na temat czułości i swoistości znacznika dla tau. Odkrycia te mogą wskazywać, czy znacznik może być używany jako „biomarker”, odczyt służący do wykrywania obecności lub nasilenia określonej choroby. Biomarkery są krytyczne dla dokładnej i wczesnej diagnozy, a także śledzenia postępu choroby i pomiaru, czy potencjalne metody leczenia działają w badaniach klinicznych.

Podobnie jak choroba Alzheimera, zespół korowo-podstawny (CBS) i postępujące porażenie nadjądrowe (PSP), obie postacie FTD, są związane z białko tau. Charakteryzują się one tym, że struktura białka ulega zmianie w procesie fosforylacji, co powoduje nieprawidłowe nagromadzenia tau znane jako splątki neurofibrylarne. Pierwotna tauopatia związana z wiekiem (PART) to kolejne zaburzenie, które również ma skupiska tau, ale nie jest FTD ani chorobą Alzheimera. Łącznie zaburzenia te są znane jako „tauopatie”, ale mogą różnić się rodzajem tau, ilością, lokalizacją i rodzajami innych zaburzonych białek. Dlatego też znaczniki obrazowe muszą być testowane dla każdego zaburzenia, aby sprawdzić, czy są przydatne do diagnozy lub do rozróżniania zaburzeń.

AFTD zajmuje się rozwojem biomarkerów w diagnostyce. AFTD finansuje badania nad biomarkerami, w ramach specjalnej Inicjatywy Biomarkerów, w ramach której przeznaczono ok. 14 bilionów dolarów w latach 2016–2021, a nowa Inicjatywa Biomarkerów rozpocznie się w 2025 r.

Flortaucipir wiąże się z formą tau powszechną w chorobach neurodegeneracyjnych; poprzez wiązanie, niewielkie promieniowanie znacznika sprawia, że te nagromadzenia są widoczne dla skanera PET. Podczas gdy nagromadzenia tau wykryte w niektórych obszarach mózgu mogą przyczynić się do diagnozy, brak tau może przyczynić się do diagnozy różnicowej poprzez wykluczenie tauopatii. Jednak naukowcy nadal nie są pewni, czy wiązanie flortaucipiru może dokładnie wskazywać obecność splątków tau.

„Musimy zachować ostrożność, wykorzystując te molekularne skany PET do określenia kwalifikowalności do leczenia, zwłaszcza jeśli leczenie ma na celu leczenie wczesnych stadiów choroby” – powiedział główny autor badania, dr Keith Josephs, w wywiadzie dla AlzForum.

Flortaucipir w chorobie Alzheimera i PART

Badanie przeprowadzone przez Josephsa i naukowców z Mayo Clinic jest największym jak dotąd badaniem łączącym dane dotyczące flortaucipiru na żywo (u żywej osoby) i post mortem. Badanie objęło 248 uczestników, w tym osoby z chorobą Alzheimera i pierwotną tauopatią związaną z wiekiem (PART), a także osoby bez tauopatii, które miały służyć jako kontrole.

Aby zmierzyć wrażliwość flortaucipiru, naukowcy porównali jego wiązanie z tym, co jest znane jako staging Braaka, kliniczną metodą stosowaną do klasyfikowania intensywności patologii Alzheimera lub Parkinsona. Staging Braaka wykorzystuje liczby (od jednego do sześciu) do wskazania, gdzie splątki tau rozprzestrzeniły się w mózgu, patrząc na tkankę pośmiertnie. Wyższe liczby wskazują na zaawansowane stadia choroby.

Zgodnie z wynikami badań, flortaucipir został wykryty u osób z splątkami białka tau w stadiach Braaka piątym i szóstym, ale miał znacznie słabszy sygnał w stadiach czwartych i niższych. Blaszki wykonane z białka amyloidu zwiększyły sygnał flortaucipiru u osób w niższych stadiach Braaka. Ogólnie rzecz biorąc, flortaucipir był w stanie zidentyfikować osoby z wyższym poziomem tau, ale nie te z niższym poziomem we wcześniejszych stadiach choroby Alzheimera. Pisząc do Alzforum, badacz Rik Ossenkoppele, Ph.D., zauważył: „Niezdolność flortaucipiru do wykrycia [PART] jest bardzo ważną obserwacją, ponieważ dziedzina została źle poinformowana przez kilka badań in vivo PET, w których zastosowano niewłaściwe progi (tj. zbyt niskie dla tau PET i zbyt wysokie dla amyloidu PET), aby zasugerować, że flortaucipir może być używany do wykrywania PART in vivo”.

Co najważniejsze, flortaucipir nie oznaczył splątków u uczestników z PART, które zwykle mają niższe poziomy tau niż choroba Alzheimera. Pisząc do Alzforum, badacz Rik Ossenkoppele, Ph.D., zauważył: „Niezdolność flortaucipiru do wykrycia [PART] jest bardzo ważną obserwacją, ponieważ pole zostało źle poinformowane przez kilka badań in vivo PET, w których zastosowano niewłaściwe progi (tj. zbyt niskie dla PET tau i zbyt wysokie dla PET amyloidu), aby zasugerować, że flortaucipir może być używany do wykrywania PART na żywo.”

Autorzy zbadali również, czy flortaucipir może odróżnić diagnozy PART od diagnoz kontrolnych (bez choroby neurodegeneracyjnej) na podstawie sygnałów tau z różnych obszarów mózgu. Odkryto, że podczas gdy znacznik miał czułość 80%, co oznacza niskie prawdopodobieństwo wyników fałszywie dodatnich, miał on jedynie swoistość 60%, co wskazuje na znaczne prawdopodobieństwo wyników fałszywie ujemnych. Ponadto, Flortaucipir nie odróżniał wiarygodnie osób z chorobą Alzheimera od osób z wczesnym postępem choroby Alzheimera, a autorzy ostrzegali, że może to skutkować błędną diagnozą PART u osób z chorobą Alzheimera.

Josephs powiedział Alzforum, że nie wiadomo, czy inne znaczniki PET oparte na tau mogłyby przewyższyć flortaucipir. „Nie znam żadnych innych znaczników [beta] amyloidu lub tau, które wykazałyby większą wrażliwość na niższe poziomy patologii AD przy użyciu danych potwierdzonych autopsją” — powiedział. „Zdecydowanie potrzebne są bardziej czułe znaczniki PET”.

Flortaucipir w FTD

Poprzednie badania sugerowały, że flortaucipir ma również ograniczoną wrażliwość i swoistość na formy FTD oparte na tau. Badanie z 2019 r. prowadzone przez UCSF, badacze ocenili działanie znacznika w kohorcie 45 uczestników z różnymi postaciami FTD, w tym wariant behawioralny FTD (bvFTD), pierwotna postępująca afazja (PPA), CBS, PSP i inne Mutacje genów powodujące FTDWyniki skanów PET z kohorty FTD porównano z 53-osobową grupą kontrolną.

Autorzy badania zauważyli, że wiązanie flortaucipiru przez mózg i częstotliwość odpowiadały oczekiwanemu rozkładowi w zaburzeniach FTD, takich jak nfvPPA, CBS i podtyp bvFTD związany z tau. Jednak w porównaniu z uczestnikami kontrolnymi, naukowcy zauważyli brak znaczącego wiązania flortaucipiru i znaczne nakładanie się wzorców wiązania między uczestnikami z FTD i uczestnikami kontrolnymi. Sugeruje to, że flortaucipir nie był w stanie wiarygodnie wykryć choroby.

Naukowcy odkryli, że flortaucipir ma również niskie powinowactwo wiązania do form białka tau niezwiązanych z chorobą Alzheimera i nie wiąże się z TDP-43. Jednakże pozytywne sygnały u osób, u których FTD opiera się na TDP-43, skłoniły autorów do zakwestionowania swoistości znacznika.

Podobnie jak Josephs, autorzy badania z 2019 r. wezwali do bardziej czułego i swoistego znacznika tau, choć podkreślili również potencjalne zastosowania flortaucipiru. Gdy patologię FTD można pewnie przewidzieć na podstawie prezentowanych objawów lub obecności mutacji genetycznej powodującej FTD, autorzy zauważają, że znacznik można wykorzystać do zbadania, w jaki sposób tau rozprzestrzenia się w odniesieniu do postępu objawów.

Chociaż konieczne są dalsze badania w celu lepszej oceny przydatności flortaucipiru w leczeniu FTD, naukowcy wykazali, że znacznik ten może być potencjalnie stosowany w badaniu FTD oraz jako narzędzie diagnostyki różnicowej.

Czy jesteś zainteresowany udziałem w badaniu klinicznym, takim jak te wymienione powyżej? AFTD Studia poszukujące uczestników strona zawiera testy aktywnie rekrutujące osoby z FTD, partnerów opiekuńczych i członków rodziny. Rejestr Zaburzeń FTD może pomóc Ci być na bieżąco z nadchodzącymi badaniami i oferuje szansę dzielenia się swoimi doświadczeniami z naukowcami.