Target ALS i AFTD ogłosiły, że przekażą nagrody w wysokości $5 milionów za prace sześciu zespołów badawczych mające pomóc w odkryciu biomarkerów i skutecznych metod leczenia ALS i FTD, których przyczyny genetyczne i mechanizmy biologiczne pokrywają się.

Łącząc siły, Target ALS i AFTD wykorzystują połączoną wiedzę specjalistyczną badaczy z dwóch dziedzin, napędzając współpracę na rzecz najbardziej obiecujących pomysłów. Te nowo sfinansowane projekty dostarczą informacji i potencjalnie zaowocują zarówno skutecznymi terapiami, jak i biomarkerami niezbędnymi do umożliwienia dokładnej diagnozy i pomiaru postępu choroby. Poniżej znajduje się krótki przegląd każdej ufundowanej nagrody.

Więcej informacji na temat partnerstwa badawczego można znaleźć w tym artykule komunikat prasowy.

Szczegóły dotyczące nagród finansowych Target ALS i AFTD na rok 2020

 
Mechaniczna walidacja inhibitorów HDAC6 jako leku modyfikującego przebieg choroby w leczeniu ALS i FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Defekty w transporcie aksonalnym – procesie przenoszenia białek, pęcherzyków i organelli, w tym mitochondriów, z ciała komórki do synapsy i z powrotem – mają kluczowe znaczenie w patobiologii ALS i FTD. Takie defekty powodują lub pogłębiają dalsze problemy, takie jak agregacja białek, stres i dysfunkcja mitochondriów. W modelach komórkowych i zwierzęcych ALS/FTD hamowanie enzymu deacetylazy histonowej 6 (HDAC6) ratuje transport aksonalny i poprawia charakterystyczne patologie i zachowania.

Cele tego konsorcjum to: 1) Udoskonalenie penetrujących mózg inhibitorów HDAC6 jako leków modyfikujących przebieg choroby poprzez ocenę neuronów ruchowych pochodzących od osób cierpiących na ALS/FTD oraz z mysiego modelu ALS/FTD; oraz 2) Zatwierdzenie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) HDAC6 u osób z ALS/FTD do wykorzystania w terapeutycznych badaniach klinicznych.

Kierowanie G3BP1 oraz odpowiedź granulek stresu jako terapia ALS i FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

Ekspresję genów można regulować na poziomie mRNA poprzez wpływ na stabilność mRNA lub poprzez translację. Ostatnie odkrycia dr Christine Vande Velde sugerują, że TDP-43 wiąże się z G3BP1 transkrypt jest niezbędny dla jego stabilności i że patologiczne zmiany w lokalizacji TDP-43, obserwowane w przypadkach ALS i FTD, powodują utratę G3BP1 mRNA, a tym samym wyczerpanie G3BP1 białko. G3BP1 jest krytycznym czynnikiem składania granulek stresowych, struktur wewnątrzkomórkowych, które są kluczowe dla przeżycia komórek po ekspozycji na szkodliwe warunki. G3BP1 wyczerpanie prowadzi do pogorszenia dynamiki granulek stresu i późniejszej śmierci komórek.

Firma Novation opracowała wysokowydajne testy w celu identyfikacji małych cząsteczek, które mogą wpływać na stabilność i translację mRNA poprzez elementy sekwencji, takie jak region regulowany TDP-43 zidentyfikowany w G3BP1. Zatem niniejsza propozycja ma na celu połączenie ostatnich odkryć dr Vande Velde z systemem odkrywania leków firmy Novation w celu zidentyfikowania związków, które mogą przeciwdziałać deficytom dynamiki granulek stresu, które mogą być głównymi czynnikami przyczyniającymi się do patogenezy ALS/FTD.

Walidacja zidentyfikowanych związków z istniejącymi funkcjonalnymi związkami komórkowymi i C. elegancja modele opracowane przez dr Alexa Parkera będą nieocenione w wykazaniu, czy takie związki mogą przywracać zdrowie G3BP1 poziomy, ratują funkcję granulek stresu i zachowują żywotność neuronów. Praca ta ma stanowić krok w kierunku dalszych badań tych związków w kierunku bardziej zaawansowanych modeli przedklinicznych i ostatecznego zastosowania klinicznego nowej terapii ALS/FTD opartej na tej hipotezie.

Małe cząsteczki oddziałujące z RNA (SMiRNA™) jako strategia terapeutyczna w leczeniu C9ALS/FTD
(Terapeutyka ekspansji, Instytut Badawczy Scripps)

Najczęstszą formą genetyczną ALS i FTD jest ekspansja powtórzeń G4C2 w C9orf72 gen. Celem tego projektu jest zaprojektowanie małocząsteczkowych, precyzyjnych leków, których celem jest RNA transkrybowany z powtórnej ekspansji, czyli r(G4C2)^{do potęgi}, który powoduje toksyczność poprzez różne mechanizmy.

Związki te zostaną przetestowane w różnych przedklinicznych modelach chorób, aby zrozumieć i zoptymalizować ich potencjał terapeutyczny. Co więcej, te małe cząsteczki, które łagodzą C9ALS/FTD poprzez inaktywację r(G4C2)^{do potęgi} mogłyby dostarczyć leki wiodące, które można byłoby dostarczać do tkanek dotkniętych chorobą, bez konieczności bezpośredniego podawania do centralnego układu nerwowego. Zatem badania te mogłyby zmniejszyć obciążenie osób cierpiących na ALS/FTD oraz dostawców usług związanych z dostarczaniem takich leków.

Badania przesiewowe małych cząsteczek w celu identyfikacji selektywnych inhibitorów nieprawidłowych biokondensatów TDP-43 w modelu istotnym dla choroby
(Merck & Co., Uniwersytet Pensylwanii, Uniwersytet w Pittsburghu)

Pojawiające się dane dostarczają dowodów, że skłonność TDP-43 do ulegania separacji fazy ciecz-ciecz (LLPS) odgrywa główną rolę w patologicznej agregacji TDP-43, przyczyniając się do patogenezy ALS i FTD.

Laboratoria Donnelly i Shorter wykazały niedawno, że TDP-43 z niedoborem RNA podlega nieprawidłowemu procesowi LLPS. Opracowali dwa systemy modelowe, w tym model komórkowy wykorzystujący optogenetyczny konstrukt TDP-43, do selektywnej indukcji wtrąceń cytoplazmatycznych TDP-43 pod czasoprzestrzenną kontrolą światła.

Z powodzeniem wykazali, że leczenie oligonukleotydami złożonymi z sekwencji docelowych TDP-43 zapobiega wtrętom i eliminuje neurotoksyczność w tych układach modelowych.

W ramach tego wspólnego projektu przeprowadzone zostaną ukierunkowane badania przesiewowe małych cząsteczek przy użyciu kombinacji testów białkowych i komórkowych. Identyfikacja selektywnych inhibitorów nieprawidłowej przemiany fazowej TDP-43 w cytoplazmie może stanowić nową strategię terapeutyczną zarówno w przypadku ALS, jak i FTD.

Antysensowne oligonukleotydy przywracające ekspresję pełnej długości Stathmin 2 w sporadycznym ALS
(QurAlis, Uniwersytet Harvarda, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Massachusetts)

Celem tej współpracy jest dostarczenie narzędzi, odczynników i możliwych terapii ukierunkowanych na przywrócenie ekspresji Stathmin 2 w obliczu błędnej lokalizacji TDP-43.

Od dawna wiadomo, że około 95% wszystkich osób z ALS wykazuje błędną lokalizację białka wiążącego DNA TAR (TDP-43). Wcześniejsze prace z wykorzystaniem modeli, które indukują znacznie przesadną ekspresję TDP-43 wskazują, że może wystąpić toksyczność wzmocnienia funkcji z powodu zdarzenia błędnej lokalizacji. Oznacza to, że wysoki poziom TDP-43 w cytoplazmie komórki może prowadzić do śmierci komórki. Niedawno wykazano, że błędna lokalizacja TDP-43 ma również toksyczność związaną z utratą funkcji.

Utrata TDP-43 z jądra unieważnia jego normalną funkcję, prowadząc do nieprawidłowego splicingu kilku białek. Największą zmianą jest splicing i ekspresja Stathmin 2. Stathmin 2 ulega silnej ekspresji w neuronach ruchowych i jest niezbędna do normalnego utrzymania aksonów i zdrowia. Obecność zmienionego Stathmin-2 może być wskaźnikiem patologii TDP-43, która występuje u około połowy wszystkich osób z FTD i większości osób z ALS. Skrócona Stathmin-2 mogłaby potencjalnie działać jako zastępczy biomarker, odzwierciedlający patologię TDP-43 i prawdopodobnie jako miara skuteczności terapii ukierunkowanych na TDP-43.

Współpraca ta ma na celu osiągnięcie trzech celów: 1) opracowanie humanizowanego modelu gryzonia, który można wykorzystać do pomocy w odkrywaniu leków; 2) dostarczyć związki narzędziowe i potencjalnych kandydatów na leki; i 3) zapewniają test biomarkerowy, który można zastosować do określenia, czy związki działają zgodnie z oczekiwaniami u osób z ALS/FTD.

Poli(GR) i poli(GA) jako biomarkery i cele terapeutyczne w C9ORF72-ALS/FTD
(Biogen, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Massachusetts, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Michigan)

C9ORF72 mutacje genów, najczęstsza genetyczna przyczyna ALS i FTD, powodują produkcję pięciu różnych białek powtórzeń dipeptydowych (DPR). Wydaje się, że DPR odgrywają kluczową rolę w patogenezie ALS/FTD, a modele zwierzęce je wyrażające wykazują wiele cech charakterystycznych chorób ludzkich.

Badania wykazały, że zmniejszenie poziomów tych białek w systemach eksperymentalnych może złagodzić fenotypy związane z chorobą, co sugeruje, że interwencje ukierunkowane na selektywną redukcję DPR mogą stanowić obiecujące strategie terapeutyczne. Pozostaje jednak ustalić, czy DPR mogą służyć jako biomarkery do diagnozy lub atakowania celu. Aby odpowiedzieć na te krytyczne pytania, konsorcjum będzie współpracować w celu: (1) Zmierzenia wybranych DPR w próbkach tkanek C9ORF72 nosicieli mutacji, jak również C9ORF72 eksperymentalne modele komórkowe opracowane przez pacjenta; oraz (2) Zidentyfikować potencjalne wskazówki terapeutyczne, które skutecznie zmniejszają poziom i/lub chronią przed toksycznością DPR w modelach zwierzęcych i komórkowych C9ALS/FTD.