Biotechnologiebedrijf Transposon Therapeutics presenteerde de resultaten van zijn succesvolle fase 2 klinische proef van zijn experimentele medicijn voor ALS/FTD op de 35^e Internationaal symposium over ALS/MND. De proef met het medicijn TPN-101 werd in juli afgerond, waarbij het bedrijf zijn gegevens deelde op conferenties terwijl het zich voorbereidde op de volgende fase van klinische testen.

Deelnemers aan het ALS-onderzoek lieten verbetering zien in belangrijke metingen

Terwijl eiwitten veelvoorkomende biologische doelen zijn voor experimentele geneeskunde voor FTD, ALS en andere neurodegeneratieve ziekten, richt TPN-101 zich in plaats daarvan op genetische elementen die bekend staan als "retrotransposons". Retrotransposons zijn uniek omdat ze in staat zijn om te bewegen of zichzelf te repliceren binnen een genoom via een proces dat bekend staat als "reverse transcription", dat cellen kan beschadigen als het niet wordt gereguleerd. Eiwitten die geassocieerd worden met ziekten zoals FTD kunnen leiden tot dysregulatie van een type retrotransposon dat bekend staat als LINE-1, wat bijdraagt aan neurodegeneratie bij ziekten zoals ALS-FTD-stoornissen of progressieve supranucleaire verlamming (PSP).

TPN-101 werkt door het remmen van het vermogen van LINE-1-elementen om reverse transcriptie uit te voeren, waarvan het bedrijf hoopt dat het een ziektemodificerend effect zal hebben op mensen met neurodegeneratieve ziekten. Volgens de oorspronkelijke aankondiging van het bedrijf in juli, TPN-101 vertoonde tekenen van de gewenste ziektemodificerende effecten bij mensen met ALS of FTD met een C9orf72 genetische mutatie.

Bij het beoordelen van de werkzaamheid bij mensen met ALS baseerden de onderzoekers hun onderzoek op screeningsinstrumenten en -metingen zoals:

• Vitale capaciteit (VC): Een meting van de hoeveelheid lucht die uit de longen kan worden uitgeademd na maximale inademing.
• ALS Functional Rating Scale, Revised (ALSFRS-R): Een vragenlijst die het fysieke functioneren en de progressie van symptomen meet bij mensen met ALS.
• Neurofilament light chain (NfL): Een eiwitfragment dat fungeert als biomarker voor schade aan neuroncomponenten.

De studie werd in eerste instantie uitgevoerd met de “dubbelblinde” methode, waarbij de helft van de deelnemers een actief medicijn kreeg en de rest een placebo, voordat er werd overgegaan op een “open-label extension”, waarbij alle deelnemers TPN-101 kregen. De onderzoekers registreerden veelbelovende resultaten voor alle drie de metingen:

• VC: Deelnemers die TPN-101 kregen tijdens de dubbelblinde fase ondervonden ongeveer 50% minder afname van de vitale capaciteit dan mensen die werden behandeld met een placebo: -8,4% versus -16,5%
• ALSFRS-R: Tijdens de dubbelblinde periode waren de ALSFRS-R-schalen ongeveer gelijk tussen de placebo- en medicijncohorten. Tijdens de open-labelfase ervoer de groep die oorspronkelijk TPN-101 kreeg echter minder achteruitgang dan de placebogroep tijdens de dubbelblinde periode, wat wijst op de effectiviteit van het medicijn op de lange termijn.
• NfL: Deelnemers die TPN-101 kregen, hadden tijdens de dubbelblinde periode lagere NfL-niveaus dan degenen die een placebo kregen.

Naast positieve gegevens over de drie hierboven genoemde maatregelen, merkten onderzoekers op dat TPN-101 ook bepaalde biomarkers van neurodegeneratie en neuro-ontsteking verlaagde, zoals de zware keten van neurofilamenten en osteopontine.

"De effecten van TPN-101 op meerdere belangrijke eindpunten in deze studie zijn bemoedigend en vormen een belangrijke stap voorwaarts in het vinden van een mogelijke behandeling voor deze ernstige ziekte", aldus Merit Cudkowicz, MD, voorzitter van de afdeling Neurologie van het Massachusetts General Hospital, hoofdonderzoeker van de studie. "Ik kijk ernaar uit om de ontwikkeling van TPN-101 te bevorderen en wat dat zou kunnen betekenen voor mensen die leven met C9-ALS."

Hoewel de gegevens van deelnemers met C9-FTD nog niet zijn vrijgegeven, kunnen de positieve resultaten van mensen met C9-ALS inzicht bieden in de werkzaamheid van TPN-101 bij FTD.

ALS-FTD-gegevens komen overeen met gegevens uit PSP-onderzoek

De gegevens uit het ALS/FTD-onderzoek komen overeen met de gegevens uit het bedrijfsonderzoek andere proef waarin TPN-101 bij mensen met PSP wordt geëvalueerd. De proef, waarvan de definitieve resultaten in februari werden vrijgegeven, toonde aan dat het medicijn op vergelijkbare wijze de niveaus van belangrijke biomarkers zoals NfL en osteopontine verlaagde. Een analyse van de resultaten van beide proefgroepen in week 24 toonde een statistisch significante afname van NfL-niveaus vergeleken met de placebogroepen.

Het succes van TPN-101 in deze fase 2-onderzoeken weerspiegelt niet alleen de belofte van het medicijn, maar benadrukt ook dat ALS/FTD en PSP een gemeenschappelijke LINE-1-pathofysiologie delen. Transposon-voorzitter en CEO Dennis Podlesak erkende deze overlap en merkte op dat het bedrijf het gebruik van het medicijn bij andere ziekten zou blijven onderzoeken.

"We zetten ons in om TPN-101 te verbeteren voor de behandeling van PSP, de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve en auto-immuunziekten met als doel nieuwe en innovatieve therapieën te bieden die het leven van degenen die vechten tegen deze verwoestende ziekten aanzienlijk kunnen verbeteren", aldus Podlesak. "Tegenwoordig zijn er zeer beperkte behandelingsopties voor ALS-patiënten en op basis van deze resultaten die laten zien dat patiënten die met TPN-101 worden behandeld, impactvolle voordelen ervaren op meerdere functionele en biomarkermetingen, zijn we van plan om TPN-101 snel te verbeteren naar een Fase 3-registratiestudie voor de behandeling van C9-ALS"

Bedrijven als Transposon werken aan het verkennen van mogelijke interventies en diagnostische tools voor FTD. Onlangs, Het Zuid-Koreaanse bedrijf GemVax & KAEL heeft de resultaten bekendgemaakt van zijn klinische fase 2a-onderzoek naar een medicijn voor PSP.

Wilt u meedoen aan FTD-onderzoek? Klinische proeven zijn slechts een van de manieren waarop u wetenschappers kunt helpen de wereld dichter bij een FTD-vrije toekomst te brengen. Bezoek de pagina AFTD's Studies Seeking Participants voor meer informatie.