Target ALS en AFTD hebben $5 miljoen aangekondigd als financieringsprijs voor het werk van zes onderzoeksteams om te helpen bij de ontdekking van biomarkers en levensvatbare behandelingen voor ALS en FTD, die elkaar overlappen wat betreft genetische oorzaken en biologische mechanismen.

Door hun krachten te bundelen, maken Target ALS en AFTD gebruik van de gecombineerde expertise van onderzoekers op twee gebieden, waardoor samenwerking ter ondersteuning van de meest veelbelovende ideeën wordt gestimuleerd. Deze nieuw gefinancierde projecten zullen informatie verschaffen over en mogelijk resulteren in zowel levensvatbare behandelingen als de biomarkers die van cruciaal belang zijn om nauwkeurige diagnose mogelijk te maken en de ziekteprogressie te meten. Hieronder vindt u een kort overzicht van elke gefinancierde prijs.

Lees dit voor meer informatie over het onderzoekspartnerschap persbericht.

Details over de Target ALS- en AFTD Funding Awards 2020

 
Mechanistische validatie van HDAC6-remmers als een ziektemodificerend therapeutisch middel voor ALS en FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Defecten in axonaal transport – het proces van het verplaatsen van eiwitten, blaasjes en organellen inclusief mitochondriën van het cellichaam naar de synaps en terug – staan centraal in de ALS- en FTD-pathobiologie. Dergelijke defecten veroorzaken of verergeren verdere stroomafwaartse problemen zoals eiwitaggregatie, stress en mitochondriale disfunctie. In ALS/FTD-cel- en diermodellen redt remming van het enzym histondeacetylase 6 (HDAC6) axonaal transport en verbetert het kenmerkende pathologieën en gedragingen.

De doelstellingen van dit consortium zijn: 1) Hersenpenetrerende HDAC6-remmers bevorderen als een ziektemodificerend therapeutisch middel door motorneuronen te evalueren die afkomstig zijn van personen die leven met ALS/FTD en van een muismodel van ALS/FTD; en 2) HDAC6-positronemissietomografie (PET) valideren bij personen met ALS/FTD, voor gebruik in therapeutische klinische onderzoeken.

Gericht op G3BP1 en de stresskorrelrespons als therapie voor ALS en FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

Genexpressie kan op mRNA-niveau worden gereguleerd door mRNA-stabiliteit te beïnvloeden of door translatie. Recente bevindingen van Dr. Christine Vande Velde suggereren dat TDP-43 binding aan de G3BP1 transcript essentieel is voor zijn stabiliteit en dat de pathologische veranderingen in TDP-43-lokalisatie, zoals waargenomen bij ALS- en FTD-gevallen, resulteren in een uitputting van G3BP1 mRNA en dus uitputting van G3BP1 eiwit. G3BP1 is een kritieke assemblagefactor voor stresskorrels, intracellulaire structuren die essentieel zijn voor celoverleving na blootstelling aan schadelijke omstandigheden. G3BP1 uitputting leidt tot een gecompromitteerde stresskorreldynamiek en daaropvolgende celdood.

Novation heeft assays met hoge doorvoer ontwikkeld om kleine moleculen te identificeren die de mRNA-stabiliteit en vertaalbaarheid kunnen beïnvloeden door middel van sequentie-elementen, zoals het door TDP-43 gereguleerde gebied geïdentificeerd in G3BP1. Dit voorstel beoogt dus de recente bevindingen van Dr. Vande Velde te combineren met het medicijnontdekkingssysteem van Novation om verbindingen te identificeren die tekorten in de dynamiek van stresskorrels kunnen tegengaan, die mogelijk een belangrijke bijdrage leveren aan de pathogenese van ALS/FTD.

Geïdentificeerde verbindingen valideren met de bestaande functionele cellulaire en C. elegans modellen, ontwikkeld door Dr. Alex Parker, zullen van onschatbare waarde zijn om aan te tonen of dergelijke verbindingen kunnen herstellen G3BP1 niveaus, de functie van stresskorrels redden en de levensvatbaarheid van neuronen behouden. Dit werk wordt beschouwd als een springplank om deze verbindingen vooruit te helpen naar meer geavanceerde preklinische modellen en uiteindelijke klinische vertaling van een nieuwe ALS/FTD-therapie op basis van deze hypothese.

Small Molecules Interacting with RNA (SMiRNA™) als een therapeutische strategie voor C9ALS/FTD
(Expansion Therapeutics, Scripps Research Institute)

De meest voorkomende genetische vorm van ALS en FTD wordt veroorzaakt door een G4C2 herhalingsuitbreiding in de C9orf72 gen. Het doel van dit project is het ontwerpen van op kleine moleculen gebaseerde precisiegeneesmiddelen die zich richten op het RNA dat is getranscribeerd door de herhalingsuitbreiding, of r(G4C2)^exp, die toxiciteit veroorzaakt via verschillende mechanismen.

Deze verbindingen zullen worden getest in verschillende preklinische ziektemodellen om hun therapeutisch potentieel te begrijpen en te optimaliseren. Verder zijn deze kleine moleculen die C9ALS/FTD verbeteren door r(G4C2) te inactiveren^exp zou leidende medicijnen kunnen leveren die kunnen worden toegediend aan door ziekten aangetaste weefsels, zonder dat directe toediening aan het centrale zenuwstelsel nodig is. Aldus zouden deze studies de last kunnen verlagen voor mensen die leven met ALS/FTD en voor aanbieders om dergelijke medicijnen te leveren.

Screening op kleine moleculen om selectieve remmers van afwijkende TDP-43-biocondensaten te identificeren in een ziekterelevant model
(Merck & Co., Universiteit van Pennsylvania, Universiteit van Pittsburgh)

Opkomende gegevens leveren bewijs dat de neiging van TDP-43 om vloeistof-vloeistoffasescheiding (LLPS) te ondergaan een belangrijke rol speelt in pathologische TDP-43-aggregatie, wat bijdraagt aan de pathogenese bij ALS en FTD.

De laboratoria van Donnelly en Shorter hebben onlangs aangetoond dat RNA-deficiënte TDP-43 afwijkende LLPS ondergaat. Ze ontwikkelden twee modelsystemen, waaronder een cellulair model met een optogenetisch TDP-43-construct, om TDP-43-cytoplasmatische insluitsels selectief te induceren onder de spatiotemporele controle van licht.

Ze hebben met succes aangetoond dat behandeling met oligonucleotiden die zijn samengesteld uit TDP-43-doelsequenties insluitsels voorkomt en neurotoxiciteit in deze modelsystemen redt.

Dit samenwerkingsproject zal een gerichte screening op kleine moleculen uitvoeren met behulp van een combinatie van op eiwit gebaseerde en cellulaire assays. Identificatie van selectieve remmers van afwijkende faseovergang van TDP-43 in cytoplasma zou een nieuwe therapeutische strategie kunnen zijn voor zowel ALS als FTD.

Antisense-oligonucleotiden om de expressie van Stathmin 2 over de volledige lengte bij sporadische ALS te herstellen
(QurAlis, Harvard University, medische faculteit van de Universiteit van Massachusetts)

Deze samenwerking is bedoeld om tools, reagentia en mogelijke therapieën te bieden die gericht zijn op het herstel van Stathmin 2-expressie in het licht van verkeerde lokalisatie van TDP-43.

Het is al lang bekend dat ongeveer 95% van alle personen met ALS een verkeerde lokalisatie van TAR DNA-bindend eiwit (TDP-43) vertonen. Eerder werk waarbij gebruik werd gemaakt van modellen die sterk overdreven expressie van TDP-43 induceren, geeft aan dat er mogelijk een functiewinst-toxiciteit is als gevolg van de verkeerde lokalisatiegebeurtenis. Dat wil zeggen, hoge niveaus van TDP-43 in het cytoplasma van een cel kunnen leiden tot celdood. Meer recent werd aangetoond dat verkeerde lokalisatie van TDP-43 ook een functieverlies-toxiciteit heeft.

Verlies van TDP-43 uit de kern heft zijn normale functie op, wat leidt tot verkeerde splitsing van verschillende eiwitten. De grootste verandering zit in de splitsing en expressie van Stathmin 2. Stathmin 2 komt sterk tot uiting in motorneuronen en is noodzakelijk voor normaal axonaal onderhoud en gezondheid. De aanwezigheid van gewijzigd Stathmin-2 kan een proxy zijn voor de TDP-43-pathologie die voorkomt bij ongeveer de helft van alle personen met FTD en de meerderheid van de personen met ALS. Afgeknot Stathmin-2 zou mogelijk kunnen fungeren als een surrogaat-biomarker, die de TDP-43-pathologie weerspiegelt en mogelijk als een maatstaf voor de effectiviteit van behandelingen gericht op de TDP-43.

Deze samenwerking is ontworpen om drie doelen te bereiken: 1) het ontwikkelen van een gehumaniseerd knaagdiermodel dat kan worden gebruikt om te helpen bij het ontdekken van geneesmiddelen; 2) zorg voor hulpstoffen en mogelijke kandidaat-geneesmiddelen; en 3) een biomarkertest bieden die kan worden gebruikt om te bepalen of verbindingen naar wens functioneren voor mensen met ALS/FTD.

Poly(GR) en poly(GA) als biomarkers en therapeutische doelen in C9ORF72-ALS/FTD
(Biogen, Medische School van de Universiteit van Massachusetts, Medische School van de Universiteit van Michigan)

C9ORF72 genmutaties, de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS en FTD, resulteren in de productie van vijf verschillende dipeptide repeat (DPR) eiwitten. DPR's lijken een centrale rol te spelen in de pathogenese van ALS/FTD, en diermodellen die deze tot expressie brengen vertonen veel kenmerken van ziekten bij de mens.

Studies hebben aangetoond dat het verlagen van de niveaus van deze eiwitten in experimentele systemen ziektegerelateerde fenotypes kan verlichten, wat suggereert dat interventies gericht op de selectieve reductie van DPR's veelbelovende therapeutische strategieën kunnen zijn. Maar het moet nog worden bepaald of DPR’s kunnen dienen als biomarkers voor diagnose of target-engagement. Om deze cruciale vragen te beantwoorden, zal dit consortium samenwerken om: (1) geselecteerde DPR's in weefselmonsters te meten C9ORF72 mutatiedragers, evenals C9ORF72 van de patiënt afkomstige experimentele cellulaire modellen; en (2) Het identificeren van potentiële therapeutische aanknopingspunten die effectief het niveau van C9ALS/FTD verlagen en/of beschermen tegen DPR-toxiciteit in dier- en cellulaire modellen.