Dat blijkt uit een studie gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Natuurontdekten onderzoekers in het Verenigd Koninkrijk dat een eerder bekend eiwit een rol kan spelen bij de ontwikkeling van een FTD-subtype waarvan ooit werd gedacht dat het verband hield met het FUS-eiwit.

De abnormale ophoping van de eiwitten TDP-43 En tau Eerder is vastgesteld dat ze een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van FTD, omdat ze in verband worden gebracht met respectievelijk 50% en 40% van FTD-gevallen. Er werd aangenomen dat FUS-ophopingen zouden optreden in de resterende 10% van de gevallen. FUS-mutaties zijn echter nog niet waargenomen bij FTLD en FUS is nog niet gedetecteerd in ophopingen die voorkomen in hersenweefsel van een FTLD-patiënt.

Benjamin Ryskeldi-Falcon, PhD, BSc, en zijn team van het Laboratory of Molecular Biology van de Medical Research Council ontdekten dat, hoewel het eiwit in het spel verband hield met FUS, het een heel ander eiwit was. Het eiwit, genaamd ‘TATA-bindende eiwit-geassocieerde factor 15’ of TAF15, speelt een rol bij het reguleren van wat bekend staat als genexpressie, het proces waarbij informatie opgeslagen in een gen wordt gebruikt om RNA’s te produceren die op hun beurt de streepjescode vormen voor het creëren van een eiwit. TAF15 en FUS spelen een vergelijkbare rol en zijn structureel vergelijkbaar, omdat ze deel uitmaken van een familie die bekend staat als ‘FET-eiwitten’.

“Het is een zeldzame vondst van een nieuw lid van de kleine groep eiwitten waarvan bekend is dat ze aggregeren bij neurodegeneratieve ziekten,” vertelde Dr. Ryskeldi-Falcon. Neurorevalidatietijden. “Nu we het sleuteleiwit en de structuur ervan hebben geïdentificeerd, kunnen we ons erop gaan richten voor de diagnose en therapie van dit type frontotemporale dementie, vergelijkbaar met strategieën die al in de pijplijn zitten om de aggregaten van amyloïde-bèta- en tau-eiwitten te targeten. karakteriseren van de ziekte van Alzheimer.”

Het team analyseerde monsters van vier mensen met de diagnose FTD met behulp van een geavanceerde technologie genaamd ‘cryo-elektronenmicroscopie’ (cryo-EM), waarmee ze konden zoeken naar amyloïden op atomair niveau. Met behulp van cryo-EM konden Dr. Ryskeldi-Falcon en zijn team TAF15 identificeren aan de hand van de sequentie van aminozuren waaruit het eiwit is gemaakt. Hoewel de onderzoekers veel TAF15-amyloïden vonden, vonden ze er geen enkele gemaakt van FUS-eiwitten.

“Dit is een onverwacht resultaat, omdat vóór deze studie niet bekend was dat TAF15 amyloïde filamenten vormt bij neurodegeneratieve ziekten, en er geen structuren van het eiwit bestonden”, zegt Stephan Tetter, PhD, de eerste auteur van de studie. “Cryo-EM transformeert ons begrip van de moleculaire pathologie van dementie en neurodegeneratieve ziekten breder door ons inzichten te geven die de mogelijkheden van eerdere technologieën te boven gingen.”

Hoewel de complexiteit van de cryo-EM-technologie betekende dat het team slechts monsters van vier mensen kon beoordelen, zegt Dr. Ryskeldi-Falcon dat nu de rol en de structuur van TAF15 zijn ontdekt, er hulpmiddelen kunnen worden ontwikkeld om gemakkelijker op aggregaties van het eiwit te screenen. . Bovendien benadrukte Dr. Ryskeldi-Falcon dat twee van de mensen die monsters voor het onderzoek hadden bijgedragen motorneuronziekte hadden.

“De aanwezigheid van dezelfde TAF15-aggregaten bij twee personen met frontotemporale dementie en tekenen van motorneuronziekte verhoogt de mogelijkheid dat TAF15 kan bijdragen aan beide ziekten”, aldus Dr. Ryskeldi-Falcon. “We bestuderen nu of afwijkend geaggregeerd TAF15 aanwezig is bij mensen met een motorneuronziekte zonder frontotemporale dementie.”

De ontdekking van een nieuw eiwit geassocieerd met FTD opent de deur naar nieuwe wegen voor de studie van ziektemechanismen. Bovendien opent het identificeren van TAF15 de deur naar nieuwe diagnostische en therapeutische benaderingen voor FTD veroorzaakt door FET-eiwitten.

Studie co-auteur Tammaryn Lashley, MD, PhD, is een tweevoudige ontvanger van financiering van de AFTD Biomarkers-initiatief, ontving subsidies in 2022 en 2018. Een andere co-auteur, Bernardino Ghetti, MD, is lid van de AFTD Medical Advisory Council.

Wist u dat u op veel manieren kunt deelnemen aan FTD-onderzoek om de inspanningen richting een FTD-vrije toekomst te stimuleren? Bekijk onze Manieren om deel te nemen pagina voor meer informatie!