A paar studies door het Stem Cell-programma van de Universiteit van Zuid-Californië (USC) werden twee eiwitten geïdentificeerd die als doelwit voor behandeling zouden kunnen dienen amyotrofische laterale sclerose (ALS) en medicijnen die bij de behandeling kunnen worden gebruikt.

De studies werden geleid door Justin Ichida, PhD, het hoofd van USC's Ichida lab, en een 2016 Versnelde ontdekking van geneesmiddelen voor ontvanger van FTD-subsidie.

De eerste studie was gericht op het identificeren van therapeutische doelen met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) om motorneuronen te repliceren. Om deze stamcellen te creëren, verzamelden onderzoekers huid- en bloedcellen van deelnemers en gebruikten ze een speciaal biochemisch proces om ze te transformeren in motorneuronen die de door ALS veroorzaakte defecten zouden vasthouden. De neuronen vertoonden ook de aanwezigheid van abnormale TDP-43-klonten gebruikelijk bij FTD en ALS.

Met deze testneuronen hebben onderzoekers meer dan 1.900 verbindingen gescreend om de doeltreffendheid van de verschillende door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van ALS te evalueren. De studie identificeerde 50 verbindingen die vooral effectief waren als behandelingen, waaronder goedgekeurde ALS-geneesmiddelen edaravone (verkocht onder de merknaam Radicava) en riluzol.

Onderzoekers merkten op dat edaravone, riluzol en andere medicijnen slechts matig effectief waren tegen sporadische ALS. Van veel verbindingen die effectief bleken te zijn, werd ook ontdekt dat ze de androgeenreceptor activeren, die meestal wordt geactiveerd als reactie op hormonen zoals testosteron.

Activering van de androgeenreceptor zal waarschijnlijk onbedoelde bijwerkingen veroorzaken, vooral voor vrouwen, wat onderzoekers ertoe aanzette andere medicijndoelen te identificeren. Het team wees op SYF2, een eiwit dat betrokken is bij een proces dat bepaalt hoe genen door het lichaam worden gelezen om verschillende eiwitten te produceren.

Een van de meer veelbelovende verbindingen die de studie identificeerde, was apilimod, waarvan onderzoekers opmerkten dat het de overleving van zenuwcellen zou kunnen verbeteren en het samenklonteren van abnormale eiwitten zoals TDP-43 en PIKfyve zou kunnen verminderen. De tweede studie bouwde voort op deze ontdekking door te evalueren of het blokkeren van PIKFYVE-accumulatie met apilimod een effectieve behandeling voor ALS zou kunnen zijn.

Door de accumulatie van PIKfyve te remmen met behulp van apilimod, werd volgens de onderzoeksresultaten de dood van motorneuronen verminderd. Bovendien ontdekten onderzoekers dat het remmen van PIKfyve de exocytose verhoogde, het proces dat cellen gebruiken om ongewenste moleculen te verwijderen, wat er op zijn beurt voor zorgde dat motorneuronen TDP-43-klonten dumpen. Met name observeerden onderzoekers alleen uitgebreide exocytose in door ALS aangetaste motorneuronen en merkten ze geen vergelijkbaar effect op in neuronen van controledeelnemers.

"Onze ontdekkingen brengen ons dichter bij het bereiken van ons grote doel: het vinden van behandelingen die in grote lijnen effectief kunnen zijn voor alle patiënten die aan ALS lijden," zei Dr. Ichida.

Bent u geïnteresseerd in meer informatie over IPSC's en hun gebruik in FTD-onderzoek? Klik hier om te lezen over een studie die IPSC's gebruikte om gemuteerde tau-eiwitten te bestuderen.

Wist je dat onderzoekers IPSC's zelfs online kunnen bestellen? Klik hier om te lezen over het IPSC-webportaal van de National Institutes of Health.