Een studie gepubliceerd in Wetenschappelijk translationele geneeskunde onderzoekt hoe goed de hersenscan tau PET tracer F-MK-6240 (flortaucipir) de aanwezigheid van onderliggende eiwitklonters vastlegt die te zien zijn in postmortaal Alzheimerweefsel. Het onderzoekt hoe effectief de tracer kan worden gebruikt om vroege stadia van de ziekte van Alzheimer te herkennen en een vergelijkbare maar afzonderlijke aandoening te detecteren die primaire leeftijdsgebonden tauopathie (PART) wordt genoemd. De onderzoeksresultaten bieden nieuwe inzichten in de gevoeligheid en specificiteit van de tracer voor tau. Deze bevindingen kunnen aangeven of een tracer kan worden gebruikt als een "biomarker", een uitlezing om de aanwezigheid of ernst van een specifieke ziekte te detecteren. Biomarkers zijn cruciaal voor een nauwkeurige en vroege diagnose, evenals voor het volgen van de ziekteprogressie en het meten of potentiële behandelingen werken in klinische onderzoeken.

Net als de ziekte van Alzheimer worden het corticobasaal syndroom (CBS) en progressieve supranucleaire parese (PSP) beide vormen van FTD geassocieerd met de tau-eiwit. Ze worden gekenmerkt door de structuur van het eiwit dat wordt gewijzigd door het proces van fosforylering, wat abnormale ophopingen van tau veroorzaakt, bekend als neurofibrillaire tangles. Primaire leeftijdsgebonden tauopathie (PART) is nog een andere aandoening die ook tau-klonters heeft, maar geen FTD of Alzheimer is. Gezamenlijk staan deze aandoeningen bekend als "tauopathieën", maar kunnen verschillen tussen het type tau, de hoeveelheid, de locatie en de typen andere verstoorde eiwitten. Daarom moeten beeldtracers voor elke aandoening worden getest om te zien of ze nuttig zijn voor de diagnose of om onderscheid te maken tussen aandoeningen.

De AFTD zet zich in voor het verbeteren van biomarkers voor diagnose. De AFTD financiert biomarkeronderzoek met een speciaal Biomarkers Initiative dat in de periode 2016-2021 ongeveer $5 miljoen heeft toegekend, en een nieuw Biomarkers Initiative dat in 2025 van start gaat.

Flortaucipir bindt aan een vorm van tau die veel voorkomt bij neurodegeneratieve ziekten; door binding maakt de lichte straling van de tracer deze ophopingen zichtbaar voor een PET-scanner. Hoewel tau-ophopingen die in sommige hersengebieden worden gedetecteerd, kunnen bijdragen aan een diagnose, kan het ontbreken van tau bijdragen aan een differentiële diagnose door tauopathieën uit te sluiten. Wetenschappers zijn echter nog steeds onzeker of flortaucipir-binding nauwkeurig de aanwezigheid van tau-kluwens kan aangeven.

"We moeten voorzichtig zijn bij het gebruik van deze moleculaire PET-scans om de geschiktheid voor behandeling te bepalen, vooral als de behandeling gericht is op de vroege stadia van de ziekte", vertelde hoofdonderzoeker Keith Josephs, MD, aan AlzForum.

Flortaucipir bij de ziekte van Alzheimer en PART

Het onderzoek van Josephs en onderzoekers van de Mayo Clinic is het grootste onderzoek tot nu toe waarbij gegevens over flortaucipir zijn gecombineerd in leven (bij een levend persoon) en post-mortem. De studie omvatte 248 deelnemers, waaronder mensen met de ziekte van Alzheimer en primaire leeftijdsgebonden tauopathie (PART), evenals mensen zonder tauopathie om als controle te dienen.

Om de gevoeligheid van flortaucipir te meten, vergeleken de onderzoekers de binding ervan met wat bekend staat als Braak-stadiëring, een klinische methode die wordt gebruikt om de intensiteit van de pathologie van Alzheimer of Parkinson te classificeren. Braak-stadiëring gebruikt getallen (één tot en met zes) om aan te geven waar tau-kluwens zich in de hersenen hebben verspreid door post-mortem naar het weefsel te kijken. Hogere getallen geven gevorderde stadia van de ziekte aan.

Volgens de onderzoeksresultaten werd flortaucipir gedetecteerd bij mensen met tau-eiwitkluwens in Braak-stadia vijf en zes, maar had het een veel zwakker signaal in stadia vier en lager. Plaques gemaakt van het amyloïde-eiwit verhoogden het flortaucipir-signaal bij mensen in lagere Braak-stadia. Over het algemeen was flortaucipir in staat om mensen met hogere tau-niveaus te identificeren, maar niet degenen met lagere niveaus in eerdere stadia van Alzheimer. Onderzoeker Rik Ossenkoppele, Ph.D., schreef aan Alzforum: "Het onvermogen van flortaucipir om [PART] te detecteren is een zeer belangrijke observatie, omdat het veld verkeerd is geïnformeerd door verschillende in vivo PET-onderzoeken die ongepaste drempels hebben gebruikt (d.w.z. te laag voor tau PET en te hoog voor amyloïde PET) om te suggereren dat flortaucipir kan worden gebruikt om PART in vivo te detecteren."

Cruciaal is dat flortaucipir er niet in slaagde om tangles te signaleren bij deelnemers met PART, dat doorgaans lagere tau-niveaus heeft dan Alzheimer. Onderzoeker Rik Ossenkoppele, Ph.D., schreef aan Alzforum: "Het onvermogen van flortaucipir om [PART] te detecteren is een zeer belangrijke observatie, omdat het veld verkeerd is geïnformeerd door verschillende in vivo PET-onderzoeken die ongepaste drempels hebben gebruikt (d.w.z. te laag voor tau PET en te hoog voor amyloïde PET) om te suggereren dat flortaucipir kan worden gebruikt om PART te detecteren in leven.”

De auteurs onderzochten ook of flortaucipir PART-diagnoses van controles (geen neurodegeneratieve ziekte) kon onderscheiden op basis van de tau-signalen van verschillende hersengebieden. Er werd vastgesteld dat hoewel de tracer 80%-gevoeligheid had, wat betekent dat de kans op vals-positieve uitslagen laag is, het slechts 60%-specificiteit had, wat duidt op een significante kans op vals-negatieve uitslagen. Verder onderscheidde flortaucipir niet betrouwbaar tussen mensen met Alzheimer en mensen met vroege progressie van de ziekte van Alzheimer, en de auteurs waarschuwden dat dit ertoe zou kunnen leiden dat mensen met Alzheimer verkeerd gediagnosticeerd worden met PART.

Josephs vertelde Alzforum dat het onbekend is of andere tau-gebaseerde PET-tracers flortaucipir kunnen overtreffen. "Ik ben niet op de hoogte van andere [beta]-amyloïde- of tau-tracers waarvan is aangetoond dat ze gevoeliger zijn voor lagere niveaus van AD-pathologie met behulp van autopsie-bevestigde gegevens", zei hij. "Er zijn duidelijk gevoeligere PET-tracers nodig."

Flortaucipir bij FTD

Uit eerdere onderzoeken is gebleken dat flortaucipir ook een beperkte gevoeligheid en specificiteit heeft voor tau-gebaseerde vormen van FTD. In een Onderzoek uit 2019 onder leiding van UCSF, onderzoekers evalueerden de prestaties van de tracer in een cohort van 45 deelnemers met verschillende vormen van FTD, waaronder gedragsvariant FTD (bvFTD), primaire progressieve afasie (PPA), CBS, PSP en verschillende FTD-veroorzakende genmutatiesDe resultaten van de PET-scans van het FTD-cohort werden vergeleken met een controlegroep van 53 personen.

De auteurs van de studie merkten op dat de binding van flortaucipir via de hersenen en de frequentie overeenkwamen met de verwachte distributie in FTD-stoornissen zoals nfvPPA, CBS en een bvFTD-subtype geassocieerd met tau. Echter, vergeleken met de controledeelnemers, merkten de onderzoekers een gebrek aan significante flortaucipir-binding en aanzienlijke overlap in bindingspatronen tussen deelnemers met FTD en controledeelnemers. Dit suggereert dat flortaucipir niet in staat was om op betrouwbare wijze ziekte te detecteren.

Onderzoekers ontdekten dat flortaucipir ook een lage bindingsaffiniteit heeft voor vormen van tau die niet geassocieerd worden met de ziekte van Alzheimer en niet bindt aan TDP-43Positieve signalen bij mensen met FTD gebaseerd op TDP-43 brachten de auteurs er echter toe de specificiteit van de tracer in twijfel te trekken.

Net als Josephs riepen de auteurs van de studie uit 2019 op tot een gevoeligere en specifiekere tau-tracer, hoewel ze ook de potentiële toepassingen van flortaucipir benadrukten. Wanneer een FTD-pathologie met zekerheid kan worden voorspeld op basis van de aanwezige symptomen of de aanwezigheid van een FTD-veroorzakende genetische mutatie, merken de auteurs op dat de tracer kan worden gebruikt om te bestuderen hoe tau zich verspreidt in relatie tot de progressie van symptomen.

Hoewel er meer onderzoek nodig is om de bruikbaarheid van flortaucipir voor FTD beter te kunnen beoordelen, hebben onderzoekers aangetoond dat de tracer potentieel bruikbaar is bij het bestuderen van FTD en als differentieel diagnostisch hulpmiddel.

Bent u geïnteresseerd in deelname aan een klinische studie zoals hierboven genoemd? AFTD's Studies op zoek naar deelnemers pagina bevat proeven die actief mensen met FTD, zorgpartners en familieleden rekruteren. De FTD-stoornissenregister helpt u op de hoogte te blijven van aankomende onderzoeken en biedt u de kans uw eigen ervaringen te delen met wetenschappers.