Een team van onderzoekers heeft voor het eerst aangetoond hoe giftige eiwitten geproduceerd worden door de gemuteerde C9orf72 gen stimuleren eiwitklonters die kunnen resulteren in de neurologische achteruitgang geassocieerd met FTD, en wijzen op een onderzoeksgeneesmiddel dat die opbouw kan verminderen.

Onder leiding van onderzoekers van Penn Medicine en Mayo Clinic, Jacksonville, FL, toont de preklinische studie aan hoe toxische eiwitten genaamd poly(GR), geproduceerd door de gemuteerde C9orf72 gen, stimuleren de klontering van TDP-43, een van de eiwitten in de hersenen die abnormale ophopingen vormen bij FTD. Met behulp van een muismodel toonden onderzoekers ook aan dat behandeling met een pijplijngeneesmiddel dat bekend staat als antisense oligonucleotide (ASO) - dat nog steeds wordt getest en niet is goedgekeurd voor medisch gebruik - de niveaus van het toxische poly (GR) verlaagde.

"A gemeenschappelijke genetische oorzaak van ALS en FTD is een herhaalde uitbreiding in de C9orf72 gen, dat op de een of andere manier leidt tot TDP-43-aggregatie in degenererende neuronen, maar wat tot nu toe onduidelijk bleef, was hoe die twee verbonden waren, "zei co-senior auteur James Shorter, PhD, van Penn Medicine, in een persbericht. "We ontdekten dat TDP-43 veel sneller aggregeert als deze toxische poly(GR)-eiwitten in de buurt zijn, wat een direct verband suggereert tussen de mutatie, poly(GR) en TDP-43."

Nadat UPenn-onderzoekers de rol van poly(GR)-eiwitten bij de accumulatie van TDP-43 hadden aangetoond, bestudeerden collega's van Mayo Clinic, waaronder Leonard Petrucelli, PhD, de interactie in zowel menselijke cellen als muizen om de eerste bevindingen te ondersteunen. Hun werk toonde poly(GR) aan als een drijvend mechanisme achter de accumulatie van TDP-43 in zowel de menselijke cellen als muizen, wat verder bewijs leverde voor een verband tussen de twee eiwitten. [In de afgelopen jaren heeft Dr. Petrucelli twee onderscheidingen ontvangen van AFTD's Biomarkers Initiative om poly(GR) te bestuderen.]

Hoewel ze nog voorlopig zijn, bieden de bevindingen het potentieel om nieuwe manieren te onderzoeken om FTD, ALS en gerelateerde neurologische aandoeningen te behandelen, met name door zich te richten op poly(GR)-eiwitniveaus. Onderzoekers zijn van plan om in meer detail te bestuderen hoe TDP-43 en poly(GR) en andere vergelijkbare toxische eiwitten geassocieerd zijn met de gemuteerde C9orf72 interactie hebben en verdere studies uitvoeren met ASO-geneesmiddelen om hun rol bij het stoppen van de klontering van TDP-43 beter te begrijpen.

"Deze opwindende collaboratieve studie vormt de basis voor voortgezet teamwerk in deze ruimte, die volgens mij van groot belang is voor de ALS- en FTD-gemeenschap", zei Shorter in de release.

Klik hier om meer te lezen over de studie.