Partner nella cura dell'FTD, Inverno 2022
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La degenerazione frontotemporale (FTD) è un gruppo di disturbi causati dalla degenerazione dei lobi frontali e/o temporali del cervello, che portano cambiamenti progressivi al comportamento, alla personalità, al linguaggio e/o al movimento. I disturbi FTD si verificano quando proteine specifiche si accumulano e si aggregano nei neuroni di una persona. Sono state identificate tre di queste proteine: tau, TDP-43 e FUS. L'accumulo di una qualsiasi di queste proteine nei neuroni interferisce con la funzione e la longevità delle cellule cerebrali, portando infine ai sintomi della FTD.

Che cosa causa l'FTD?
Per la maggior parte delle persone con FTD, l'accumulo di tau, TDP-43 o proteina FUS nei loro neuroni avviene per ragioni sconosciute. Questi individui non hanno una storia familiare di FTD; la loro condizione si verifica come una possibilità casuale, o sporadico, evento.

I casi sporadici di FTD hanno un'eziologia multifattoriale (nel senso che sono causati da una combinazione di più fattori diversi). Questi fattori devono ancora essere chiaramente stabiliti, ma probabilmente includono invecchiamento, stile di vita/ambiente e geni di suscettibilità che ci rendono più (o meno) vulnerabili allo sviluppo sporadico di FTD nel corso della nostra vita. Nessuno di questi fattori causerà di per sé la FTD, ma le loro complesse interazioni provocano in qualche modo l'accumulo anormale di tau, TDP-43 o proteina FUS nelle cellule cerebrali. Esattamente come o perché questo accade continua ad essere studiato.

Fino a 40% di persone con FTD riporteranno una storia familiare di FTD o altre condizioni neurologiche come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o il morbo di Parkinson. Questi casi di FTD sono descritti come familiare.

In alcune famiglie, si sospetta che questi gruppi di FTD o altri disturbi neurologici abbiano un'eziologia multifattoriale e sono osservati in più parenti a causa della significativa condivisione della suscettibilità genetica sottostante e/o dei fattori dello stile di vita. In queste famiglie, l'FTD non viene trasmesso direttamente da una generazione all'altra, ma i parenti stretti delle persone affette possono avere una maggiore possibilità di sviluppare FTD, rispetto alla popolazione generale.

In altre famiglie, avere più casi di FTD o altri disturbi neurologici rappresenta un problema puramente genetica o ereditaria, forma di FTD familiare. In queste famiglie, le persone con FTD hanno un accumulo anormale di proteine TDP-43, tau o FUS nelle loro cellule cerebrali a causa di una variante in un singolo gene causativo che può essere trasmesso direttamente da una generazione all'altra. Tutte le forme puramente genetiche conosciute di FTD familiare sono autosomiche dominanti, il che significa che se un individuo ha una variante genetica che causa FTD, ciascuno dei suoi figli avrà una possibilità 50% di ereditarla.

Sebbene la maggior parte delle persone con forme puramente genetiche di FTD abbia una storia familiare di FTD e/o di altri disturbi neurologici, la storia familiare non sempre racconta l'intera storia. Le varianti genetiche che causano forme puramente genetiche di FTD hanno espressione variabile; la stessa variante può causare un'ampia gamma di sintomi ed età di insorgenza, anche nella stessa famiglia. Inoltre, alcune di queste varianti del gene FTD hanno penetranza ridotta, il che significa che un individuo può portare la variante ma vivere tutta la vita senza sviluppare FTD o una condizione correlata. I ricercatori hanno trovato una piccola percentuale di varianti del gene FTD familiare in persone con FTD apparentemente sporadica (cioè senza storia familiare di FTD o altre malattie neurologiche).

Sono stati identificati più di una dozzina di geni causali familiari di FTD. Varianti in tre di questi geni (C9orf72, GRN, E MAPT) spiegano la maggior parte dei casi di FTD puramente genetici. Varianti negli altri geni (compresi VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, E TIA1) sono più rari, con alcuni identificati solo in una manciata di famiglie in tutto il mondo. I ricercatori prevedono che in futuro verranno identificati ulteriori geni causali familiari di FTD.

I geni FTD familiari comuni includono:

• C9orf72 – Causa di FTD C9orf72 le varianti consistono in una sezione del codice genetico che viene ripetuta più e più volte, creando una versione espansa del C9orf72 gene. Questa espansione interrompe la normale funzione del gene, portando a una cascata di eventi che provocano un accumulo anomalo della proteina TDP-43 nelle cellule cerebrali, insieme a un'altra proteina chiamata dipeptide GA. La ricerca attuale suggerisce che la combinazione di TDP-43 e proteina dipeptidica GA si trova solo negli individui con C9orf72 espansioni. C9orf72 è noto che le espansioni causano sia FTD che ALS. Alcuni C9orf72 i portatori di espansione possono anche presentarsi con malattie psichiatriche come la schizofrenia o il disturbo bipolare.
• GRN (Progranulina) - IL GRN Il gene fornisce le istruzioni per produrre la progranulina, una proteina coinvolta nella sopravvivenza cellulare e nella regolazione dell'infiammazione. Varianti che causano FTD in GRN portare a livelli ridotti di progranulina. Per ragioni che rimangono poco chiare, livelli ridotti di progranulina determinano l'accumulo anomalo della proteina TDP-43 nelle cellule cerebrali. Individui con GRN le varianti più spesso sviluppano sintomi di FTD, ma alcuni individui presentano parkinsonismo.
• MAPT (Proteina tau associata ai microtubuli) - IL MAPT gene fornisce le istruzioni per produrre la proteina tau, che svolge un ruolo nell'assemblaggio e nella stabilizzazione dei neuroni. Varianti a MAPT provocare una forma anormale di tau, che può accumularsi nelle cellule cerebrali. Individui con MAPT le varianti più spesso sviluppano sintomi di FTD, ma alcuni individui presentano parkinsonismo.

Test genetici per FTD
I test genetici per la FTD familiare sono disponibili presso diversi laboratori di genetica clinica negli Stati Uniti e in Europa. Il test deve essere prescritto da un medico e prevede l'analisi dei noti geni FTD causali familiari utilizzando un campione di DNA prelevato da sangue, saliva o cellule della guancia.

I test genetici iniziano idealmente con un membro della famiglia che ha una diagnosi di FTD. Un risultato positivo, ovvero l'identificazione di una variante genetica, confermerebbe che hanno una forma puramente genetica di FTD e che ciascuno dei loro figli e fratelli ha una probabilità 50% di portare la stessa variante. Quei parenti di primo grado sarebbero quindi in grado di sottoporsi a test genetici predittivi.

Un risultato negativo può rassicurare sul fatto che la FTD di un individuo è multifattoriale. Tuttavia, non escluderebbe la possibilità che abbiano una forma puramente genetica di FTD familiare causata da una variante in un gene che deve ancora essere scoperto. In questo scenario, i test genetici predittivi non sono disponibili per i membri della famiglia.

Decidere di sottoporsi a test genetici può essere difficile. Ogni famiglia che prende questa decisione avrà motivazioni, prospettive e valori unici. Il test dovrebbe essere completato solo dopo un'attenta considerazione di tutte le limitazioni e implicazioni del test, comprese le conseguenze mediche, sociali, psicologiche e assicurative. Si raccomanda la consulenza genetica pre-test per garantire che le persone e le famiglie che prendono in considerazione i test genetici siano informate e supportate durante il processo decisionale e oltre.

Guarda anche:

• Funziona in famiglia?: La genetica dell'FTD
• Fornire supporto a coloro che prendono in considerazione i test genetici: una guida per gli operatori sanitari
• Dal punto di vista di un caregiver: decidere di conoscere il proprio stato genetico
• Cosa sapere prima di ordinare i test genetici
• Cosa fare riguardo... alla decisione di conoscere il proprio stato genetico di FTD
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