I ricercatori del Università di Sheffield hanno scoperto come prevenire la produzione di proteine ripetute tossiche che causano la morte delle cellule nervose nelle malattie neurodegenerative come la FTD e la SLA.

Lo studio era incentrato specificamente sulla FTD causata da una mutazione nel C9orf72 gene, la causa genetica più comune della FTD. Nella maggior parte delle persone, il C9 il segmento si ripete fino a circa 24 volte. Ma nelle persone con FTD causata da questa mutazione, il segmento viene ripetuto più di 60 volte, il che può portare all’accumulo anormale di proteine tossiche dannose per le cellule nervose.

In uno studio pubblicato sulla rivista Medicina traslazionale scientifica, il gruppo di ricerca di Sheffield afferma che è possibile fermare l'accumulo di queste proteine tossiche bloccando il trasporto dei segmenti di RNA mutati che innescano la produzione delle proteine.

Gli autori dello studio hanno utilizzato un peptide che penetra nelle cellule, un piccolo fascio di aminoacidi (gli elementi costitutivi delle proteine), per fermare il movimento dell'RNA mutato dal nucleo cellulare (il nucleo che regola l'attività cellulare e contiene le informazioni genetiche) al nucleo cellulare. citoplasma (il liquido all'interno della membrana cellulare attorno al nucleo dove si verificano molte funzioni cellulari, inclusa la produzione di proteine). Il blocco di questo movimento è stato ottenuto prendendo di mira una proteina coinvolta nel trasporto dell’RNA, chiamata SRSF1. Quando il peptide che penetra nelle cellule si attacca a SRSF1, alla proteina viene impedito di trasportare l'RNA mutato.

"Mantenere queste trascrizioni ripetute nel nucleo in modo che non possano uscire nel citoplasma impedisce loro di produrre le proteine ripetute neurotossiche coinvolte nella SLA e nella FTD", ha detto l'autore senior dello studio Guillaume Hautbergue, PhD. Neurologia oggi. “Queste [proteine] sono uno dei principali motori di queste malattie”.

Un approccio simile è stato utilizzato nello studio clinico FOCUS-C9 di Wave Life Sciences per valutare il farmaco WVE-004, che aveva come bersaglio la proteina poli(GP). Il processo terminato nel maggio 2023, con la constatazione dell'azienda che non vi era alcun beneficio clinico per i partecipanti con FTD o ALS. Nonostante i risultati della sperimentazione, Wave Life Sciences ha dimostrato non solo il valore dei biomarcatori, ma anche la fattibilità del loro utilizzo come bersagli farmacologici; i livelli di poli(GP) erano ridotti nei partecipanti, indicando che il farmaco aveva raggiunto il suo obiettivo. Inoltre, come mostrano i risultati dello studio dell'Università di Sheffield, esistono ancora altri biomarcatori che potrebbero diventare bersagli farmacologici.

I test sul peptide di penetrazione cellulare sono stati condotti utilizzando vari modelli, tra cui colture cellulari, mosche e topi da laboratorio e cellule neuronali coltivate da cellule progenitrici di persone con una C9 mutazione. Per fare un confronto, i ricercatori hanno anche testato il peptide su cellule neuronali provenienti da cellule progenitrici donate da persone senza FTD o con una mutazione che causa FTD. In tutti i modelli, il peptide è riuscito a mantenere l’RNA mutato nel nucleo delle cellule, impedendogli di entrare nel citoplasma per innescare la produzione di proteine tossiche.

Gli autori hanno notato che il peptide potrebbe essere somministrato in modo non invasivo, sia ingerito per via orale come farmaco, sia inalato attraverso uno spray nasale appositamente sviluppato per questo.

"Questo concetto di utilizzo dei peptidi per bloccare le mutazioni distruttive sblocca un percorso terapeutico così entusiasmante e innovativo", ha affermato il dott. Hautbergue. “[La SLA] e la FTD sono malattie devastanti per le quali attualmente non esiste cura. Si tratta di un’alternativa promettente ai farmaci convenzionali a piccole molecole, che spesso sono limitati dalla scarsa penetrazione della barriera ematoencefalica”.

I ricercatori hanno però scoperto più di una dozzina di geni che causano la FTD tre geni specifici, Compreso C9orf72, causare la maggior parte dei casi di FTD genetica. I test genetici possono valutare se sei a rischio di FTD genetica, tuttavia l’AFTD lo consiglia vivamente consulenza genetica come primo passo per valutare se il test genetico è adatto a te.