Target ALS e AFTD hanno annunciato $5 milioni di finanziamenti per il lavoro di sei gruppi di ricerca per aiutare nella scoperta di biomarcatori e trattamenti praticabili per SLA e FTD, che si sovrappongono nelle cause genetiche e nei meccanismi biologici.

Unendo le forze, Target ALS e AFTD stanno sfruttando l'esperienza combinata dei ricercatori in due campi, alimentando la collaborazione a sostegno delle idee più promettenti. Questi progetti appena finanziati informeranno, e potenzialmente daranno luogo, sia a trattamenti vitali che a biomarcatori di fondamentale importanza per consentire una diagnosi accurata e misurare la progressione della malattia. Di seguito viene fornita una breve panoramica di ciascun premio finanziato.

Per ulteriori informazioni sulla partnership di ricerca, leggi questo comunicato stampa.

Dettagli sui premi di finanziamento Target ALS e AFTD 2020

 
Convalida meccanicistica degli inibitori HDAC6 come terapia modificante la malattia per SLA e FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

I difetti nel trasporto assonale - il processo di spostamento di proteine, vescicole e organelli, inclusi i mitocondri, dal corpo cellulare alla sinapsi e viceversa - sono fondamentali per la patobiologia della SLA e dell'FTD. Tali difetti causano o esacerbano ulteriori problemi a valle come l'aggregazione proteica, lo stress e la disfunzione mitocondriale. Nei modelli di cellule e animali SLA/FTD, l'inibizione dell'enzima istone deacetilasi 6 (HDAC6) salva il trasporto assonale e migliora le patologie e i comportamenti caratteristici.

Gli obiettivi di questo consorzio sono: 1) Promuovere gli inibitori HDAC6 penetranti nel cervello come terapia modificante la malattia valutando i motoneuroni derivati da individui che vivono con SLA/FTD e da un modello murino di SLA/FTD; e 2) Convalidare la tomografia a emissione di positroni HDAC6 (PET) in individui con SLA/FTD, per l'uso in studi clinici terapeutici.

Targeting G3BP1 e la risposta dei granuli di stress come terapia per SLA e FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

L'espressione genica può essere regolata a livello di mRNA influenzando la stabilità dell'mRNA o attraverso la traduzione. Recenti scoperte della dott.ssa Christine Vande Velde suggeriscono che TDP-43 si leghi al G3BP1 trascrizione è essenziale per la sua stabilità e che i cambiamenti patologici nella localizzazione di TDP-43, come osservato nei casi di SLA e FTD, determinano una deplezione di G3BP1 mRNA e quindi deplezione di G3BP1 proteina. G3BP1 è un fattore di assemblaggio critico per i granuli di stress, strutture intracellulari che sono fondamentali per la sopravvivenza cellulare dopo l'esposizione a condizioni nocive. G3BP1 l'esaurimento porta alla compromissione della dinamica dei granuli di stress e alla successiva morte cellulare.

Novation ha sviluppato test ad alto rendimento per identificare piccole molecole che possono influenzare la stabilità e la traducibilità dell'mRNA attraverso elementi di sequenza, come la regione regolata TDP-43 identificata in G3BP1. Pertanto, questa proposta mira a combinare le recenti scoperte del Dr. Vande Velde con il sistema di scoperta di farmaci di Novation al fine di identificare composti che possono contrastare i deficit nella dinamica dei granuli di stress che possono essere i principali contributori alla patogenesi della SLA/FTD.

Convalida dei composti identificati con l'esistente funzionale cellulare e C. elegans i modelli, sviluppati dal Dr. Alex Parker, saranno preziosi per dimostrare se tali composti possono ripristinare G3BP1 livelli, salvare la funzione dei granuli di stress e preservare la vitalità neuronale. Questo lavoro è concepito come un trampolino di lancio per spostare questi composti in avanti verso modelli preclinici più avanzati e l'eventuale traduzione clinica di una nuova terapia ALS/FTD basata su questa ipotesi.

Small Molecules Interacting with RNA (SMiRNA™) come strategia terapeutica per C9ALS/FTD
(Espansione Therapeutics, Scripps Research Institute)

La forma genetica più comune di SLA e FTD è causata da un'espansione ripetuta di G4C2 nel C9orf72 gene. L'obiettivo di questo progetto è progettare farmaci guidati dalla precisione di piccole molecole che mirano all'RNA trascritto dall'espansione ripetuta, o r (G4C2)^esp, che provoca tossicità attraverso una varietà di meccanismi.

Questi composti saranno testati in vari modelli di malattie precliniche per comprendere e ottimizzare il loro potenziale terapeutico. Inoltre, queste piccole molecole che migliorano C9ALS/FTD inattivando r(G4C2)^esp potrebbe fornire medicinali a base di piombo che possono essere somministrati ai tessuti colpiti dalla malattia, senza richiedere la somministrazione diretta al sistema nervoso centrale. Pertanto, questi studi potrebbero ridurre l'onere per le persone che vivono con SLA/FTD e per i fornitori di fornire tali farmaci.

Screening di piccole molecole per identificare inibitori selettivi di biocondensati aberranti di TDP-43 in un modello rilevante per la malattia
(Merck & Co., Università della Pennsylvania, Università di Pittsburgh)

I dati emergenti forniscono la prova che la propensione del TDP-43 a subire la separazione di fase liquido-liquido (LLPS) gioca un ruolo importante nell'aggregazione patologica del TDP-43, contribuendo alla patogenesi della SLA e della FTD.

I laboratori Donnelly e Shorter hanno recentemente dimostrato che il TDP-43 carente di RNA subisce un LLPS aberrante. Hanno sviluppato due sistemi modello, tra cui un modello cellulare che impiega un costrutto optogenetico TDP-43, per indurre selettivamente inclusioni citoplasmatiche TDP-43 sotto il controllo spaziotemporale della luce.

Hanno dimostrato con successo che il trattamento con oligonucleotidi composti da sequenze target TDP-43 previene le inclusioni e salva la neurotossicità in questi sistemi modello.

Questo progetto collaborativo eseguirà uno screening mirato di piccole molecole utilizzando una combinazione di test basati su proteine e su cellule. L'identificazione di inibitori selettivi della transizione di fase aberrante di TDP-43 nel citoplasma potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica sia per la SLA che per l'FTD.

Oligonucleotidi antisenso per ripristinare l'espressione di Stathmin 2 a lunghezza intera nella SLA sporadica
(QurAlis, Università di Harvard, Facoltà di Medicina dell'Università del Massachusetts)

Questa collaborazione è progettata per fornire strumenti, reagenti e possibili terapie mirate al ripristino dell'espressione di Stathmin 2 a fronte dell'errata localizzazione di TDP-43.

È noto da tempo che circa 95% di tutti gli individui con SLA dimostrano un'errata localizzazione della proteina legante il DNA TAR (TDP-43). Il lavoro precedente utilizzando modelli che inducono un'espressione notevolmente esagerata di TDP-43 indica che potrebbe esserci una tossicità di guadagno di funzione dovuta all'evento di errata localizzazione. Cioè, alti livelli di TDP-43 nel citoplasma di una cellula possono portare alla morte cellulare. Più recentemente, è stato dimostrato che l'errata localizzazione di TDP-43 ha anche una tossicità da perdita di funzione.

La perdita di TDP-43 dal nucleo abroga la sua normale funzione portando a un errato splicing di diverse proteine. Il cambiamento più grande è nello splicing e nell'espressione di Stathmin 2. Stathmin 2 è altamente espresso nei motoneuroni ed è necessario per il normale mantenimento e la salute assonale. La presenza di Stathmin-2 alterato può essere un proxy per la patologia TDP-43 che si verifica in circa la metà di tutti gli individui con FTD e la maggior parte degli individui con SLA. Lo Stathmin-2 troncato potrebbe potenzialmente fungere da biomarcatore surrogato, riflettendo la patologia del TDP-43 e possibilmente come misura dell'efficacia dei trattamenti mirati al TDP-43.

Questa collaborazione è progettata per raggiungere tre obiettivi: 1) sviluppare un modello di roditore umanizzato che possa essere utilizzato per aiutare nella scoperta di farmaci; 2) fornire composti di strumenti e possibili farmaci candidati; e 3) fornire un saggio di biomarcatore che può essere utilizzato per determinare che i composti funzionano come desiderato per le persone con SLA/FTD.

Poly(GR) e poly(GA) come biomarcatori e bersagli terapeutici in C9ORF72-SLA/FTD
(Biogen, Facoltà di Medicina dell'Università del Massachusetts, Facoltà di Medicina dell'Università del Michigan)

C9ORF72 le mutazioni genetiche, la causa genetica più comune di SLA e FTD, determinano la produzione di cinque diverse proteine dipeptidi ripetute (DPR). I DPR sembrano svolgere un ruolo centrale nella patogenesi della SLA/FTD e i modelli animali che li esprimono mostrano molti segni distintivi della malattia umana.

Gli studi hanno indicato che la riduzione dei livelli di queste proteine nei sistemi sperimentali può alleviare i fenotipi correlati alla malattia, suggerendo che gli interventi mirati alla riduzione selettiva dei DPR possono rappresentare strategie terapeutiche promettenti. Ma resta da determinare se i DPR possono fungere da biomarcatori per la diagnosi o il coinvolgimento del bersaglio. Per rispondere a queste domande critiche, questo consorzio lavorerà insieme per: (1) Misurare DPR selezionati in campioni di tessuto da C9ORF72 portatori di mutazione, così come C9ORF72 modelli cellulari sperimentali derivati dal paziente; e (2) Identificare potenziali lead terapeutici che riducono efficacemente il livello e/o proteggono dalla tossicità del DPR nei modelli animali e cellulari di C9ALS/FTD.