Uno studio pubblicato in Medicina traslazionale scientifica esplora quanto bene il tracciante PET tau per imaging cerebrale F-MK-6240 (flortaucipir) catturi la presenza di grumi proteici sottostanti osservati nel tessuto post-mortem dell'Alzheimer. Esplora quanto efficacemente il tracciante potrebbe essere utilizzato per riconoscere le fasi iniziali della malattia di Alzheimer e rilevare un disturbo simile ma separato chiamato tauopatia primaria legata all'età (PART). I risultati dello studio forniscono nuove intuizioni sulla sensibilità e specificità del tracciante per la tau. Questi risultati possono indicare se un tracciante può essere utilizzato come "biomarcatore", una lettura per rilevare la presenza o la gravità di una malattia specifica. I biomarcatori sono fondamentali per una diagnosi accurata e precoce, nonché per tracciare la progressione della malattia e misurare se i potenziali trattamenti funzionano negli studi clinici.

Come la malattia di Alzheimer, la sindrome corticobasale (CBS) e la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), entrambe forme di FTD, sono associate alla proteina tau. Sono caratterizzati dalla struttura della proteina alterata attraverso il processo di fosforilazione, che causa accumuli anomali di tau noti come grovigli neurofibrillari. La tauopatia primaria legata all'età (PART) è un altro disturbo che presenta anch'esso ammassi di tau ma non è FTD o Alzheimer. Collettivamente, questi disturbi sono noti come "tauopatie", ma possono differire tra il tipo di tau, la quantità, la posizione e i tipi di altre proteine interrotte. Pertanto, i traccianti di imaging devono essere testati per ciascun disturbo per vedere se sono utili per la diagnosi o per distinguere tra disturbi.

L'AFTD si dedica allo sviluppo di biomarcatori per la diagnosi. L'AFTD finanzia la ricerca sui biomarcatori con un'apposita iniziativa sui biomarcatori che ha stanziato circa 14 milioni di sterline dal 2016 al 2021 e una nuova iniziativa sui biomarcatori che inizierà nel 2025.

Il flortaucipir si lega a una forma di tau comune nelle malattie neurodegenerative; legandosi, la leggera radiazione del tracciante rende questi accumuli visibili a uno scanner PET. Mentre gli accumuli di tau rilevati in alcune regioni del cervello possono contribuire a una diagnosi, la mancanza di tau può contribuire a una diagnosi differenziale escludendo le tauopatie. Tuttavia, gli scienziati sono ancora incerti se il legame del flortaucipir possa indicare accuratamente la presenza di grovigli di tau.

"Dobbiamo essere cauti quando utilizziamo queste scansioni PET molecolari per determinare l'idoneità al trattamento, soprattutto se il trattamento mira a colpire le fasi iniziali della malattia", ha affermato l'autore principale Keith Josephs, MD, ad AlzForum.

Flortaucipir nella malattia di Alzheimer e PART

Lo studio di Josephs e dei ricercatori della Mayo Clinic è il più grande ad aver combinato dati sul flortaucipir in vivo (in una persona vivente) e post-mortem. Lo studio ha incluso 248 partecipanti, tra cui persone con malattia di Alzheimer e taupatia primaria legata all'età (PART), così come persone senza taupatia per fungere da controlli.

Per misurare la sensibilità del flortaucipir, i ricercatori hanno confrontato il suo legame con quello che è noto come stadiazione di Braak, un metodo clinico utilizzato per classificare l'intensità della patologia di Alzheimer o Parkinson. La stadiazione di Braak utilizza numeri (da uno a sei) per indicare dove i grovigli di tau si sono diffusi nel cervello esaminando il tessuto post-mortem. Numeri più alti indicano stadi avanzati della malattia.

Secondo i risultati dello studio, il flortaucipir è stato rilevato in persone con grovigli di proteine tau negli stadi Braak cinque e sei, ma aveva un segnale molto più debole negli stadi quattro e inferiori. Le placche composte di proteine amiloidi hanno aumentato il segnale del flortaucipir nelle persone negli stadi Braak inferiori. In generale, il flortaucipir è stato in grado di identificare le persone con livelli di tau più elevati, ma non quelle con livelli più bassi negli stadi iniziali dell'Alzheimer. Scrivendo ad Alzforum, il ricercatore Rik Ossenkoppele, Ph.D., ha osservato: "L'incapacità del flortaucipir di rilevare [PART] è un'osservazione molto importante perché il campo è stato male informato da diversi studi PET in vivo che hanno utilizzato soglie inappropriate (ad esempio, troppo basse per la PET tau e troppo alte per la PET amiloide) per suggerire che il flortaucipir può essere utilizzato per rilevare PART in vivo".

Fondamentalmente, il flortaucipir non è riuscito a segnalare i grovigli nei partecipanti con PART, che in genere ha livelli di tau inferiori rispetto all'Alzheimer. Scrivendo ad Alzforum, il ricercatore Rik Ossenkoppele, Ph.D., ha osservato: "L'incapacità del flortaucipir di rilevare [PART] è un'osservazione molto importante perché il campo è stato male informato da diversi studi PET in vivo che hanno utilizzato soglie inappropriate (vale a dire, troppo basse per la PET tau e troppo alte per la PET amiloide) per suggerire che il flortaucipir può essere utilizzato per rilevare PART in vivo.”

Gli autori hanno anche studiato se il flortaucipir potesse distinguere le diagnosi di PART dai controlli (nessuna malattia neurodegenerativa) in base ai segnali tau da diverse regioni cerebrali. È stato scoperto che mentre il tracciante aveva una sensibilità 80%, il che significa una bassa probabilità di falsi positivi, aveva solo una specificità 60%, indicando una probabilità significativa di falsi negativi. Inoltre, il Flortaucipir non ha discriminato in modo affidabile tra le persone con Alzheimer e quelle con malattia di Alzheimer in progressione precoce, e gli autori hanno avvertito che ciò potrebbe comportare una diagnosi errata di PART nelle persone con Alzheimer.

Josephs ha detto ad Alzforum che non si sa se altri traccianti PET basati sulla tau possano superare il flortaucipir. "Non sono a conoscenza di altri traccianti [beta] amiloidi o tau che abbiano dimostrato di essere più sensibili a livelli inferiori di patologia AD utilizzando dati confermati dall'autopsia", ha affermato. "Sono chiaramente necessari traccianti PET più sensibili".

Flortaucipir nella FTD

Studi precedenti hanno suggerito che il flortaucipir ha anche una sensibilità e una specificità limitate per le forme di FTD basate sulla tau. In un Studio del 2019 condotto dall'UCSF, i ricercatori hanno valutato le prestazioni del tracciante in una coorte di 45 partecipanti con varie forme di FTD, tra cui variante comportamentale FTD (bvFTD), afasia progressiva primaria (PPA), CBS, PSP e diversi Mutazioni genetiche che causano la FTDI risultati delle scansioni PET della coorte FTD sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 53 persone.

Gli autori dello studio hanno notato che il legame del flortaucipir attraverso il cervello e la frequenza corrispondevano alla distribuzione prevista nei disturbi FTD come nfvPPA, CBS e un sottotipo bvFTD associato a tau. Tuttavia, rispetto ai partecipanti di controllo, i ricercatori hanno notato una mancanza di legame significativo del flortaucipir e una notevole sovrapposizione nei modelli di legame tra i partecipanti con FTD e i partecipanti di controllo. Ciò suggerisce che il flortaucipir non è stato in grado di rilevare in modo affidabile la malattia.

I ricercatori hanno scoperto che il flortaucipir ha anche una bassa affinità di legame con le forme di tau non associate alla malattia di Alzheimer e non si lega a TDP-43Tuttavia, segnali positivi nelle persone la cui FTD è basata su TDP-43 hanno portato gli autori a mettere in dubbio la specificità del tracciante.

Come Josephs, gli autori dello studio del 2019 hanno chiesto un tracciante tau più sensibile e specifico, sebbene abbiano anche evidenziato le potenziali applicazioni del flortaucipir. Quando una patologia FTD può essere predetta con sicurezza in base ai sintomi presentati o alla presenza di una mutazione genetica che causa la FTD, gli autori notano che il tracciante potrebbe essere utilizzato per studiare come la tau si diffonde in relazione alla progressione dei sintomi.

Sebbene siano necessari ulteriori studi per valutare meglio l'utilità del flortaucipir nella FTD, i ricercatori hanno dimostrato che il tracciante ha potenziali utilizzi nello studio della FTD e come strumento di diagnosi differenziale.

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