All’inizio di quest’anno, la società biofarmaceutica Alector annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso la “designazione di terapia innovativa” al latozinemab, il farmaco sperimentale dell’azienda progettato per affrontare la FTD causata da una variante del GRN gene. La designazione speciale consente una revisione normativa accelerata delle terapie destinate a trattare condizioni gravi. È attualmente in corso uno studio clinico di fase 3 che valuta il latozinemab, sviluppato da Alector in collaborazione con GSK.

AFTD ha parlato di recente con il Vice Presidente dello Sviluppo Clinico di Alector, Lawrence (Larry) Carter, PhD, sui progressi compiuti nello sviluppo di opzioni terapeutiche per il trattamento della FTD. La conversazione è stata modificata per lunghezza e chiarezza.

Ulteriori informazioni sulla definizione di terapie innovative della FDA sono disponibili Qui.

Quale approccio utilizza la vostra azienda per trattare la FTD?

Il nostro approccio al trattamento della FTD presso Alector è iniziare studiando le forme genetiche della FTD perché sono aree in cui le cause sottostanti sono meglio comprese rispetto alle forme sporadiche della malattia. Ad esempio, la FTD-GRN si ritiene che sia causata da una variante di perdita di funzione, o mutazione, in una delle due copie del gene della granulina di un individuo che codifica per la proteina progranulina. Se uno di quei geni non produce livelli normali di progranulina, allora quella persona può avere circa la metà dei livelli di progranulina che dovrebbe avere, il che si traduce nello sviluppo di FTD in quasi tutti i casi.

Alector ha sviluppato un anticorpo monoclonale, il latozinemab, progettato per legarsi a un recettore chiamato sortilina e bloccare l'interazione tra progranulina e sortilina, impedendo la degradazione della progranulina. Impedendo l'interazione tra le due proteine (sortilina e progranulina), è stato dimostrato che il latozinemab aumenta i livelli endogeni di progranulina nel sangue e nel liquido cerebrospinale di circa due o tre volte nel nostro studio di fase 2. Ci piace questo approccio perché comporta l'aumento della progranulina del corpo e solo l'aumento a livelli di ciò che si osserva nei volontari sani senza una variante di perdita di funzione, rispetto all'aumento di livelli molto più elevati.

Impareremo dagli studi clinici sull'efficacia e il profilo di sicurezza di questa e di altre terapie che aumentano i livelli di progranulina in misura diversa. La progranulina può fungere da fattore di crescita e avere diverse altre funzioni. Sarà importante caratterizzare in modo completo l'efficacia e il profilo di sicurezza di questi interventi sperimentali, inclusi gli eventuali effetti collaterali che le persone potrebbero sperimentare e le modifiche nei valori di laboratorio e nei segni vitali.

Nota AFTD: un anticorpo monoclonale (mAb) è una proteina sintetizzata progettata per agire come un anticorpo, contribuendo a stimolare il sistema immunitario innato di una persona legandosi ai recettori e modificando i processi cellulari.

Si prega di visitare la pagina AFTD su FTD e genetica per maggiori informazioni sulle forme genetiche della malattia.

Secondo lei, qual è l'esigenza più urgente a cui devono far fronte le persone affette da FTD e le loro famiglie?

Penso davvero che a questa domanda rispondano meglio coloro che hanno esperienza vissuta. Una delle cose che sentiamo di continuo riguarda l'enorme impatto che una diagnosi di FTD ha sull'intera famiglia in termini di difficoltà economiche: ha è stato stimato essere quasi il doppio di una diagnosi di Alzheimer, e cercare di gestire i sintomi comportamentali, per citarne solo un paio. Penso che AFTD sia una grande risorsa per mettere in contatto le famiglie con risorse, gruppi di supporto, clinici e opportunità di ricerca: attraverso queste interazioni possiamo apprendere le esigenze più urgenti direttamente da coloro che hanno vissuto l'esperienza.

Come pensi che possiamo incoraggiare la comunità FTD globale a raggiungere i nostri obiettivi comuni?

AFTD e Alector hanno obiettivi molto simili per quanto riguarda l'empowerment della comunità e il raggiungimento di un futuro senza questa malattia. La missione dichiarata di Alector è quella di creare un mondo in cui le malattie neurodegenerative siano un ricordo del passato. Quindi immaginiamo anche un futuro libero da FTD. In questo momento, siamo molto concentrati sul nostro studio di fase 3 in fase avanzata su FTD-GRN, che potrebbe supportare un'approvazione per la prima terapia modificatrice della malattia specifica per FTD. Nel condurre il nostro studio, abbiamo cercato di aumentare la consapevolezza di FTD, fornire opzioni di test genetici gratuiti e aiutare le persone a trovare centri di eccellenza per FTD perché sappiamo che stiamo chiedendo molto a pazienti e famiglie che stanno già affrontando molto dopo una diagnosi di FTD.

Penso anche che sia necessario aiutare a far sentire la voce delle persone, sia aumentando la consapevolezza all'interno delle loro comunità, sia lavorando con enti regolatori come la FDA o l'Agenzia europea per i medicinali, per aiutare tutti a comprendere meglio la condizione e le esigenze insoddisfatte delle persone. Inoltre, fare pressione sui funzionari eletti può davvero fare molto per apportare cambiamenti e dare potere alla comunità più ampia. Le persone vogliono sentire chi ha vissuto l'esperienza.

La tavola rotonda di ricerca FTD di AFTD è un altro grande esempio di come possiamo rafforzarci a vicenda per obiettivi condivisi. Riunire organizzazioni di advocacy, industria, mondo accademico e stakeholder normativi, che svolgono tutti ruoli importanti e complementari per sviluppare terapie e migliorare l'assistenza sanitaria e la qualità della vita, per questo tipo di incontri e conversazioni è estremamente importante. Penso che lavorando a stretto contatto tra di noi, essendo trasparenti sui nostri obiettivi e sui nostri limiti, creando fiducia reciproca ed essendo allineati su ciò che stiamo cercando di ottenere sia un modo in cui possiamo rafforzarci a vicenda per raggiungere obiettivi condivisi.

Cosa ritieni sia più incoraggiante nell'attuale panorama della ricerca?

Questo è un momento davvero emozionante per quanto riguarda tutte le ricerche e le sperimentazioni cliniche condotte sulla FTD e altre condizioni neurodegenerative. C'è molto lavoro in corso in questi giorni, basato sul lavoro svolto da organizzazioni come FTD Disorders Registry, ALLFTD e GENFI, che ha portato in parte agli attuali studi clinici interventistici in corso che potrebbero portare alla prima terapia approvata mirata alla FTD, il che è di per sé molto emozionante.

Se avremo successo nel trattamento della FTD-GRN, allora avremo un potenziale punto d'appoggio e slancio che potrebbe essere trasferito nel trattamento di altre forme di FTD. Le persone stanno iniziando a riconoscere che ci sono patologie comuni sottostanti a queste condizioni: possono manifestarsi in modi diversi, ma possiamo concentrarci sul trattamento delle cause sottostanti che portano ai segni e ai sintomi che possiamo osservare.

Una buona analogia di cui abbiamo appena discusso durante il pranzo all'AFTD Research Roundtable Meeting è l'ictus: un ictus può causare sintomi diversi a seconda di dove si verifica, ma la fisiopatologia sottostante è la stessa, ed è quella che dovremmo curare. Con la FTD, possiamo muoverci verso la concezione di caratterizzare la malattia in base alla patologia, come la patologia TDP-43 o tau, invece di cercare di categorizzarla in base al comportamento, al linguaggio o ai sintomi motori. Questo cambiamento nel modo in cui pensiamo alla FTD e a come curarla potrebbe consentire sperimentazioni cliniche più ampie e percorsi di sviluppo più rapidi per quelli che ora consideriamo diversi fenotipi di FTD.

Nota AFTD: Sebbene molti studi clinici in questo momento si stiano concentrando sulla FTD causata da varianti nel gene GRN, il loro potenziale successo potrebbe aiutare a curare altre forme di FTD, poiché la malattia è causata da un'eccessiva aggregazione di proteine nel cervello: spesso TDP-43 (associata a varianti nei geni C9orf72 o GRN) o tau (associata al gene MAPT). Se un farmaco che prende di mira una causa genetica specifica porta a una ridotta aggregazione proteica, i ricercatori potrebbero comprendere meglio come prevenire gli accumuli di proteine TDP-43 o tau riscontrati in altre forme genetiche di FTD e nelle persone senza una causa genetica identificabile.

Quali sono le sfide che vedi e quali sono le tue speranze su come le parti interessate possano superarle insieme?

So che riferirsi a FTD o FTD-GRN come "malattia rara" ha connotazioni diverse per persone diverse, ma ci sono delle vere sfide quando si conducono sperimentazioni cliniche o sviluppo di farmaci in popolazioni ridotte. Dobbiamo lavorare insieme per svolgere le sperimentazioni cliniche richieste e convincere le parti interessate, tra cui le autorità sanitarie e i pagatori, che i benefici che speriamo di vedere negli studi sono clinicamente significativi per i pazienti e le loro famiglie.

AFTD è stato un partner fantastico nell'aiutare a sensibilizzare sugli studi disponibili e a creare fiducia nella comunità FTD. Una volta che ci sarà una terapia efficace, ci sarà ancora bisogno di educare le famiglie e i medici che ora c'è speranza: c'è un'opzione di trattamento dove prima non ce n'era una. Sarà un cambiamento nella narrazione storica e questo è il giorno che non vedo l'ora di vedere.

Nota AFTD: mentre la sperimentazione Alector sul latozinemab ha completato l'arruolamento, diverse altre sperimentazioni cliniche stanno attivamente cercando persone affette da FTD-GRN per testare altri trattamenti promettenti. Visita il sito Studi in cerca di partecipanti pagina per saperne di più sulle sperimentazioni che stanno reclutando attivamente. Iscrizione al Registro dei disturbi FTD è un altro modo in cui le persone diagnosticate, i partner assistenziali e la famiglia possono partecipare alla ricerca.

AFTD è sinceramente grata per la dedizione continua di Alector alla nostra missione e alle persone che serviamo. Se sei interessato a saperne di più sul loro lavoro, per favore visita il loro sito web.