Une étude publiée dans Médecine translationnelle scientifique L'étude explore l'efficacité du traceur PET F-MK-6240 (flortaucipir) pour l'imagerie cérébrale, qui détecte la présence d'agrégats de protéines sous-jacents observés dans les tissus post-mortem de la maladie d'Alzheimer. Elle explore l'efficacité avec laquelle le traceur pourrait être utilisé pour reconnaître les stades précoces de la maladie d'Alzheimer et détecter un trouble similaire mais distinct appelé tauopathie primaire liée à l'âge (PART). Les résultats de l'étude apportent de nouvelles perspectives sur la sensibilité et la spécificité du traceur pour la protéine tau. Ces résultats peuvent indiquer si un traceur peut être utilisé comme « biomarqueur », un indicateur permettant de détecter la présence ou la gravité d'une maladie spécifique. Les biomarqueurs sont essentiels pour un diagnostic précis et précoce, ainsi que pour suivre la progression de la maladie et mesurer si les traitements potentiels fonctionnent dans les essais cliniques.

Comme la maladie d'Alzheimer, le syndrome corticobasal (CBS) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP), deux formes de DFT, sont associés à la protéine tau. Elles se caractérisent par une altération de la structure de la protéine par le processus de phosphorylation, qui provoque des accumulations anormales de tau, appelées enchevêtrements neurofibrillaires. La tauopathie primaire liée à l'âge (PART) est un autre trouble qui présente également des amas de tau, mais qui n'est pas une DFT ou une maladie d'Alzheimer. Collectivement, ces troubles sont connus sous le nom de « tauopathies », mais peuvent différer selon le type de tau, la quantité, la localisation et les types d'autres protéines perturbées. Ainsi, des traceurs d'imagerie doivent être testés pour chaque trouble afin de voir s'ils sont utiles pour le diagnostic ou pour distinguer les troubles.

L'AFTD se consacre à l'avancement des biomarqueurs pour le diagnostic. L'AFTD finance la recherche sur les biomarqueurs, avec une initiative dédiée aux biomarqueurs qui a accordé ~14T5 million de TP de 2016 à 2021, et une nouvelle initiative sur les biomarqueurs qui débutera en 2025.

Le flortaucipir se lie à une forme de protéine tau courante dans les maladies neurodégénératives ; en se liant, le léger rayonnement du traceur rend ces accumulations visibles sur un scanner TEP. Alors que les accumulations de protéine tau détectées dans certaines régions du cerveau peuvent contribuer à un diagnostic, l'absence de protéine tau peut contribuer à un diagnostic différentiel en excluant les tauopathies. Cependant, les scientifiques ne savent toujours pas si la liaison du flortaucipir peut indiquer avec précision la présence d'enchevêtrements de protéine tau.

« Nous devons être prudents lorsque nous utilisons ces analyses TEP moléculaires pour déterminer l'éligibilité au traitement, en particulier si le traitement vise à cibler les premiers stades de la maladie », a déclaré l'auteur principal Keith Josephs, MD, à AlzForum.

Flortaucipir dans la maladie d'Alzheimer et le PART

L'étude menée par Josephs et des chercheurs de la Mayo Clinic est la plus vaste à ce jour à combiner des données sur le flortaucipir in vivo (chez une personne vivante) et post-mortem. L'étude a porté sur 248 participants, dont des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et de tauopathie primaire liée à l'âge (PART), ainsi que des personnes sans tauopathie servant de témoins.

Pour mesurer la sensibilité du flortaucipir, les chercheurs ont comparé sa liaison à ce que l'on appelle la classification de Braak, une méthode clinique utilisée pour classer l'intensité de la pathologie d'Alzheimer ou de Parkinson. La classification de Braak utilise des chiffres (de un à six) pour indiquer où les enchevêtrements de tau se sont propagés dans le cerveau en examinant les tissus post-mortem. Des chiffres plus élevés indiquent des stades avancés de la maladie.

Selon les résultats de l’étude, le flortaucipir a été détecté chez des personnes présentant des enchevêtrements de protéines tau aux stades Braak cinq et six, mais son signal était bien plus faible aux stades quatre et inférieurs. Les plaques constituées de la protéine amyloïde ont augmenté le signal du flortaucipir chez les personnes aux stades Braak inférieurs. En général, le flortaucipir a permis d’identifier les personnes présentant des niveaux de tau plus élevés, mais pas celles présentant des niveaux plus faibles aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer. Dans un article adressé à Alzforum, le chercheur Rik Ossenkoppele, Ph.D., a noté : « L’incapacité du flortaucipir à détecter [PART] est une observation très importante, car le domaine a été mal informé par plusieurs études TEP in vivo qui ont utilisé des seuils inappropriés (c’est-à-dire trop bas pour la TEP tau et trop élevé pour la TEP amyloïde) pour suggérer que le flortaucipir peut être utilisé pour détecter PART in vivo. »

Il est crucial de noter que le flortaucipir n'a pas réussi à détecter les enchevêtrements chez les participants atteints de PART, qui présente généralement des niveaux de tau inférieurs à ceux de la maladie d'Alzheimer. Dans un article publié dans Alzforum, le chercheur Rik Ossenkoppele, Ph. D., a noté : « L'incapacité du flortaucipir à détecter [PART] est une observation très importante, car le domaine a été mal informé par plusieurs études PET in vivo qui ont utilisé des seuils inappropriés (c'est-à-dire trop bas pour la PET tau et trop élevé pour la PET amyloïde) pour suggérer que le flortaucipir peut être utilisé pour détecter la PART in vivo.”

Les auteurs ont également cherché à savoir si le flortaucipir pouvait distinguer les diagnostics de PART des témoins (pas de maladie neurodégénérative) en fonction des signaux tau provenant de différentes régions du cerveau. Il a été constaté que si le traceur avait une sensibilité de 80%, ce qui signifie un faible risque de faux positifs, il n'avait qu'une spécificité de 60%, ce qui indique un risque important de faux négatifs. De plus, le flortaucipir n'a pas fait de distinction fiable entre les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et celles atteintes d'une maladie d'Alzheimer à un stade précoce, et les auteurs ont averti que cela pourrait conduire à ce que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer soient mal diagnostiquées avec la PART.

Josephs a déclaré à Alzforum qu’on ne savait pas si d’autres traceurs TEP à base de tau pouvaient surpasser le flortaucipir. « Je ne connais aucun autre traceur [bêta] amyloïde ou tau qui se serait révélé plus sensible à des niveaux inférieurs de pathologie de la MA à l’aide de données confirmées par autopsie », a-t-il déclaré. « Des traceurs TEP plus sensibles sont clairement nécessaires. »

Flortaucipir dans FTD

Des études antérieures ont suggéré que le flortaucipir avait également une sensibilité et une spécificité limitées aux formes de FTD à base de tau. Étude 2019 menée par l'UCSF, les chercheurs ont évalué les performances du traceur dans une cohorte de 45 participants atteints de diverses formes de DFT, notamment variante comportementale FTD (bvFTD), aphasie progressive primaire (APP), CBS, PSP et autres Mutations génétiques responsables de la FTDLes résultats des tomographies par émission de positons (TEP) de la cohorte FTD ont été comparés à ceux d’un groupe témoin de 53 personnes.

Les auteurs de l'étude ont noté que la liaison du flortaucipir dans le cerveau et la fréquence correspondaient à la distribution attendue dans les troubles de la DFT comme la nfvPPA, la CBS et un sous-type de DFT bv associé à la protéine tau. Cependant, par rapport aux participants témoins, les chercheurs ont remarqué un manque de liaison significative du flortaucipir et un chevauchement considérable des schémas de liaison entre les participants atteints de DFT et les participants témoins. Cela suggère que le flortaucipir n'était pas capable de détecter de manière fiable la maladie.

Les chercheurs ont découvert que le flortaucipir a également une faible affinité de liaison aux formes de tau non associées à la maladie d'Alzheimer et ne se lie pas à TDP-43Cependant, des signaux positifs chez les personnes dont la FTD est basée sur TDP-43 ont conduit les auteurs à remettre en question la spécificité du traceur.

Comme Josephs, les auteurs de l’étude de 2019 ont appelé à un traceur de tau plus sensible et plus spécifique, tout en soulignant les applications potentielles du flortaucipir. Lorsqu’une pathologie FTD peut être prédite avec confiance en fonction des symptômes présentés ou de la présence d’une mutation génétique causant la FTD, les auteurs notent que le traceur pourrait être utilisé pour étudier la manière dont la tau se propage en relation avec la progression des symptômes.

Bien que des études supplémentaires soient nécessaires pour mieux évaluer l’utilité du flortaucipir dans la DFT, les chercheurs ont démontré que le traceur a des utilisations potentielles dans l’étude de la DFT et comme outil de diagnostic différentiel.

Etes-vous intéressé à participer à un essai clinique comme ceux mentionnés ci-dessus ? Études à la recherche de participants La page présente des essais recrutant activement des personnes atteintes de DFT, des partenaires de soins et des membres de la famille. Registre des troubles FTD peut vous aider à vous tenir au courant des études à venir et vous offre la possibilité de partager votre expérience vécue avec des scientifiques.