Des chercheurs au Université de Sheffield ont découvert comment empêcher la production de protéines répétées toxiques qui provoquent la mort des cellules nerveuses dans les maladies neurodégénératives comme la DFT et la SLA.

L'étude était centrée spécifiquement sur la FTD provoquée par une mutation du C9orf72 gène, la cause génétique la plus courante de la FTD. Chez la plupart des gens, le C9 le segment se répète jusqu’à environ 24 fois. Mais chez les personnes atteintes de FTD provoquée par cette mutation, le segment est répété plus de 60 fois, ce qui peut conduire à une accumulation anormale de protéines toxiques nocives pour les cellules nerveuses.

Dans une étude publiée dans la revue Médecine translationnelle scientifique, l'équipe de recherche de Sheffield affirme qu'il est possible de stopper l'accumulation de ces protéines toxiques en bloquant le transport des segments d'ARN mutés qui déclenchent la production des protéines.

Les auteurs de l'étude ont utilisé un peptide pénétrant dans les cellules, un petit groupe d'acides aminés (les éléments constitutifs des protéines), pour arrêter le mouvement de l'ARN muté du noyau cellulaire (le noyau qui régule l'activité cellulaire et contient les informations génétiques) vers le noyau cellulaire. cytoplasme (le liquide contenu dans la membrane cellulaire autour du noyau où se produisent de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la production de protéines). Le blocage de ce mouvement a été réalisé en ciblant une protéine impliquée dans le transport de l'ARN, appelée SRSF1. Lorsque le peptide pénétrant dans les cellules adhère à SRSF1, la protéine ne peut plus transporter l’ARN muté.

"Conserver ces transcriptions répétées dans le noyau afin qu'elles ne puissent pas sortir dans le cytoplasme les empêche de produire les protéines répétées neurotoxiques impliquées dans la SLA et la FTD", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Guillaume Hautbergue, PhD. La neurologie aujourd'hui. « Ces [protéines] sont l’un des principaux moteurs de ces maladies. »

Une approche similaire a été utilisée dans l'essai clinique FOCUS-C9 de Wave Life Sciences évaluant le médicament WVE-004, qui ciblait la protéine poly(GP). Le procès terminé en mai 2023, la société ayant constaté qu'il n'y avait aucun bénéfice clinique pour les participants atteints de FTD ou ALS. Malgré les résultats de l'essai, Wave Life Sciences a prouvé non seulement la valeur des biomarqueurs, mais également la viabilité de leur utilisation comme cibles médicamenteuses ; les niveaux de poly(GP) ont été réduits chez les participants, indiquant que le médicament avait atteint son objectif. De plus, comme le montrent les résultats de l’étude de l’Université de Sheffield, il existe encore d’autres biomarqueurs susceptibles de constituer des cibles médicamenteuses.

Des tests du peptide pénétrant dans les cellules ont été effectués à l'aide de divers modèles, notamment des cultures cellulaires, des mouches et des souris de laboratoire, ainsi que des cellules neuronales cultivées à partir de cellules progénitrices provenant de personnes atteintes d'un C9 mutation. À titre de comparaison, les chercheurs ont également testé le peptide sur des cellules neuronales provenant de cellules progénitrices données par des personnes sans FTD ou sans mutation provoquant la FTD. Dans tous les modèles, le peptide a réussi à maintenir l’ARN muté dans le noyau des cellules, l’empêchant de pénétrer dans le cytoplasme pour déclencher la production de protéines toxiques.

Les auteurs ont noté que le peptide pourrait être administré de manière non invasive, soit par ingestion orale en tant que médicament, soit par inhalation via un spray nasal spécialement développé à cet effet.

« Ce concept d’utilisation de peptides pour bloquer les mutations destructrices ouvre la voie à une voie thérapeutique aussi passionnante et innovante », a déclaré le Dr Hautbergue. « [La SLA] et la DFT sont des maladies dévastatrices pour lesquelles il n’existe actuellement aucun remède. Il s’agit d’une alternative prometteuse aux médicaments conventionnels à petites molécules, qui sont souvent limités par une mauvaise pénétration de la barrière hémato-encéphalique.

Les chercheurs ont découvert plus d’une douzaine de gènes responsables de la FTD. trois gènes spécifiques, y compris C9orf72, sont à l'origine de la plupart des cas de FTD génétique. Les tests génétiques peuvent évaluer si vous êtes confronté à un risque de FTD génétique – cependant, l'AFTD recommande fortement Conseil génétique comme première étape pour déterminer si les tests génétiques vous conviennent.