Une étude menée par des chercheurs du MIT et de la Mayo Clinic publiée dans le Cellule journal constate que la FTD et la SLA présentent des caractéristiques cellulaires et moléculaires étonnamment similaires malgré leurs différences cliniques.

La découverte de 2011 selon laquelle le C9orf72 mutation génétique peut causer FTD et/ou SLA Les résultats de cette étude ont transformé la croyance de longue date selon laquelle les deux troubles n’étaient pas liés. On sait désormais que plusieurs autres gènes peuvent être à l’origine des deux maladies et que la DFT et la SLA peuvent parfois survenir simultanément. Comme le soulignent les auteurs, 40 à 50% des personnes diagnostiquées avec l’un ou l’autre trouble développent finalement les symptômes de l’autre, et jusqu’à 15% reçoivent un double diagnostic.

Dans l’étude, les auteurs ont émis l’hypothèse que la SLA et la DFT partageaient également des signatures génétiques. Bien que chaque maladie cible des sous-types cellulaires uniques dans différentes régions du cerveau, des recherches récentes suggèrent que les neurones affectés par les deux maladies partagent des marqueurs moléculaires. Pour tester leur théorie, les auteurs ont réalisé une forme spécifique de séquençage d’ARN pour générer des données sur la structure moléculaire des neurones affectés.

Une similarité génétique exceptionnelle

L'étude a été menée sur des échantillons de cerveau donnés par 73 personnes. La cohorte échantillonnée comprenait des personnes chez qui on avait diagnostiqué une DFT, une SLA ou qui ne présentaient aucun signe de maladie. Les échantillons représentaient à la fois des personnes dont le diagnostic était sporadique, ce qui signifie que leur DFT n'avait aucune cause génétique connue ni aucun lien familial connu avec une maladie neurodégénérative, et des personnes qui avaient été touchées par la mutation du gène C9orf72.

Selon les auteurs, leur cohorte comprenait :

• 17 provenant de donneurs atteints de SLA sporadique.
• 16 provenant de donateurs avec C9orf72 SLA.
• 13 provenant de donneurs atteints de DFT sporadique.
• 11 provenant de donateurs avec C9orf72 FTD.
• 16 provenant de donneurs sans diagnostic.

Les auteurs ont découvert une « similarité génétique exceptionnelle » entre les neurones affectés par les deux maladies. En examinant l’expression génétique des neurones, le processus par lequel les cellules convertissent l’information génétique en produits fonctionnels comme les protéines, les chercheurs ont découvert que les neurones affectés expriment des gènes remarquablement similaires. Ils ont également noté que des échantillons provenant de cas héréditaires et sporadiques de DFT et de SLA présentaient des changements d’expression génétique similaires, ce qui contraste avec les croyances antérieures selon lesquelles ces maladies avaient des causes différentes.

« Ces similitudes sont assez frappantes, suggérant que les traitements pour la SLA peuvent également s'appliquer à la DFT et vice versa », a déclaré Myriam Heiman, chercheuse au MIT et auteure principale de l'étude. Actualités des neurosciences« Notre étude peut aider à orienter les programmes thérapeutiques qui seraient probablement efficaces pour les deux maladies. »

Les cellules vulnérables partagent des modèles d'expression

Au-delà de l’expression génétique, les auteurs ont examiné les neurones les plus profondément affectés. Les neurones de von Economo (VEN) sont les cellules les plus vulnérables dans la DFT, tandis que les motoneurones supérieurs (UMN) sont les cellules les plus vulnérables dans la SLA. Bien qu’ils se trouvent à des endroits différents du cerveau, l’expression génétique des deux types de neurones présentait des schémas d’expression génétique très similaires.

« Les neurones vertébraux et les neurones fusiformes ne se ressemblent pas et vivent dans des zones très différentes du cerveau », a déclaré Sebastian Pineda, étudiant diplômé du MIT et auteur principal de l’étude. « Il était remarquable de constater qu’ils semblent pratiquement impossibles à distinguer au niveau moléculaire et qu’ils réagissent de manière très similaire à la maladie. »

Les chercheurs ont observé une association entre de nombreux gènes exprimés et les cils primaires, des structures à la surface des cellules qui détectent les changements chimiques. Les auteurs ont identifié près de 50 gènes associés aux cils communs aux deux maladies. Ils ont également découvert que les cellules vulnérables exprimaient des gènes associés à la DFT et à la SLA, ce qui laisse entrevoir une possible base pour l'association génétique entre les maladies.

Les chercheurs ont également découvert des signes de dysfonctionnement cérébrovasculaire qui compliquaient la barrière hémato-encéphalique (BHE), un système de filtrage qui protège le cerveau des molécules nocives. Les protéines nécessaires au maintien de la vascularisation cérébrale se sont avérées mal placées ou réduites dans la SLA. Dans la DFT, les auteurs ont remarqué une réduction de la protéine HLA-E, qui joue un rôle dans la régulation du système immunitaire et qui contribuerait à protéger la BHE de la dégradation par les réponses immunitaires.

Les échantillons utilisés dans l’étude ont été fournis après le décès des donneurs, ce qui signifie que les cellules cérébrales analysées étaient celles des survivants restants. À mesure que la recherche progresse, il pourrait devenir possible pour les scientifiques d’examiner les signatures génétiques et moléculaires des cellules chez les personnes avant l’apparition de la DFT. Des études futures pourraient déterminer s’il existe des signatures uniques dans les cellules qui dégénèrent dans la DFT et la SLA qui peuvent être détectées précocement.

Les scientifiques étudient de plus en plus les liens entre la SLA et la DFT pour trouver de nouvelles façons de diagnostiquer et de traiter ces deux troubles. Des chercheurs de l'Université de Sheffield au Royaume-Uni ont découvert dans une étude publiée début 2024 comment prévenir la production de protéines toxiques associé à la FTD et à la SLA.

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