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Partenariat AFTD et Target ALS

Le 5 mai 2020, Target ALS et AFTD ont annoncé $5 millions de bourses de financement pour le travail de six équipes de recherche pour aider à la découverte de biomarqueurs et de traitements viables pour la SLA et la FTD, qui se chevauchent dans les causes génétiques et les mécanismes biologiques.

En unissant leurs forces, Target ALS et l'AFTD s'appuient sur l'expertise combinée de chercheurs dans deux domaines, alimentant la collaboration en faveur des idées les plus prometteuses. Ces projets nouvellement financés éclaireront et déboucheront potentiellement sur des traitements viables et sur les biomarqueurs indispensables pour permettre un diagnostic précis et mesurer la progression de la maladie.

"Nous sommes fiers de nous joindre à Target ALS pour annoncer le financement de ces efforts de financement cruciaux", a déclaré Susan LJ Dickinson, PDG de l'AFTD. «Avec les défis que la pandémie de COVID-19 ajoute aux familles que nous servons, nous voulons qu'elles sachent que nous travaillons aussi dur que jamais pour donner l'élan nécessaire pour une journée où les traitements pourront stopper la FTD et la SLA dans leur élan.

L'AFTD a annoncé pour la première fois son partenariat avec Target ALS en octobre 2019. Les subventions récemment annoncées, auxquelles l'organisation contribue à hauteur de $2,5 millions, constituent le centre de ce partenariat.

"Le financement des efforts de collaboration a conduit à la recherche la plus prometteuse issue de notre écosystème d'innovation, le modèle que nous avons créé en 2013 pour rassembler les meilleurs esprits et obtenir des résultats de recherche percutants", a déclaré le directeur général de Target ALS, Manish Raisinghani, Ph.D. "Le partenariat avec l'AFTD a été un pas en avant incroyable dans cet engagement, atteignant maintenant une étape critique alors que nous finançons des bénéficiaires qui représentent une collaboration entre des chercheurs du milieu universitaire, de l'industrie privée et du secteur à but non lucratif."

Les six projets collaboratifs évalueront les moyens potentiels prometteurs de détecter et les stratégies thérapeutiques pour traiter la pathologie SLA/FTD. Les consortiums sélectionnés recevant un financement sont :

Validation mécanistique des inhibiteurs de HDAC6 en tant que traitement modificateur de la maladie pour la SLA et la FTD

(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Les défauts du transport axonal - le processus de déplacement des protéines, des vésicules et des organites, y compris les mitochondries, du corps cellulaire vers la synapse et inversement - sont au cœur de la pathobiologie de la SLA et de la FTD. De tels défauts provoquent ou exacerbent d'autres problèmes en aval tels que l'agrégation des protéines, le stress et le dysfonctionnement mitochondrial. Dans les modèles cellulaires et animaux de la SLA/FTD, l'inhibition de l'enzyme histone désacétylase 6 (HDAC6) sauve le transport axonal et améliore les pathologies et les comportements caractéristiques.

Les objectifs de ce consortium sont les suivants : 1) faire progresser les inhibiteurs de HDAC6 pénétrant dans le cerveau en tant que traitement modificateur de la maladie en évaluant les motoneurones dérivés d'individus vivant avec la SLA/FTD et d'un modèle murin de SLA/FTD ; et 2) valider la tomographie par émission de positrons (TEP) HDAC6 chez les personnes atteintes de SLA/FTD, pour une utilisation dans des essais cliniques thérapeutiques.

Cibler G3BP1 et la réponse des granules de stress comme thérapie pour la SLA et la FTD

(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

L'expression génique peut être régulée au niveau de l'ARNm en influençant la stabilité de l'ARNm ou par traduction. Les découvertes récentes du Dr Christine Vande Velde suggèrent que la liaison du TDP-43 au G3BP1 transcrit est essentiel pour sa stabilité et que les modifications pathologiques de la localisation de TDP-43, telles qu'observées dans les cas de SLA et de FTD, entraînent une déplétion de G3BP1 ARNm et donc l'épuisement de G3BP1 protéine. G3BP1 est un facteur d'assemblage critique pour les granules de stress, des structures intracellulaires essentielles à la survie des cellules après une exposition à des conditions nocives. G3BP1 l'épuisement conduit à une dynamique des granules de stress compromise et à la mort cellulaire ultérieure.

Novation a développé des tests à haut débit pour identifier les petites molécules qui peuvent influencer la stabilité et la traduisibilité de l'ARNm par le biais d'éléments de séquence, tels que la région régulée TDP-43 identifiée dans G3BP1. Ainsi, cette proposition vise à combiner les découvertes récentes du Dr Vande Velde avec le système de découverte de médicaments de Novation afin d'identifier des composés qui peuvent contrer les déficits de la dynamique des granules de stress qui peuvent être les principaux contributeurs à la pathogenèse de la SLA/FTD.

Valider les composés identifiés avec les cellules fonctionnelles existantes et C. elegans modèles, développés par le Dr Alex Parker, seront inestimables pour démontrer si de tels composés peuvent restaurer G3BP1 niveaux, sauver la fonction des granules de stress et préserver la viabilité neuronale. Ce travail est envisagé comme un tremplin pour faire avancer ces composés vers des modèles précliniques plus avancés et une éventuelle traduction clinique d'une nouvelle thérapie SLA/FTD basée sur cette hypothèse.

Petites molécules interagissant avec l'ARN (SMiRNA™) comme stratégie thérapeutique pour C9ALS/FTD

(Expansion Therapeutics, Institut de recherche Scripps)

La forme génétique la plus courante de la SLA et de la DFT est causée par une expansion répétée de G4C2 dans le C9orf72 gène. L'objectif de ce projet est de concevoir des médicaments de précision à base de petites molécules qui ciblent l'ARN transcrit à partir de l'expansion répétée, ou r(G4C2)exp, qui provoque une toxicité par divers mécanismes.

Ces composés seront testés dans divers modèles de maladies précliniques pour comprendre et optimiser leur potentiel thérapeutique. De plus, ces petites molécules qui améliorent C9ALS/FTD en inactivant r(G4C2)exp pourrait fournir des médicaments principaux pouvant être administrés aux tissus affectés par la maladie, sans nécessiter une administration directe au système nerveux central. Ainsi, ces études pourraient réduire le fardeau pour les personnes vivant avec la SLA/FTD et pour les prestataires de fournir ces médicaments.

Criblage de petites molécules pour identifier les inhibiteurs sélectifs des biocondensats aberrants de TDP-43 dans un modèle pertinent pour la maladie

(Merck & Co., Université de Pennsylvanie, Université de Pittsburgh)

De nouvelles données prouvent que la propension du TDP-43 à subir une séparation de phase liquide-liquide (LLPS) joue un rôle majeur dans l'agrégation pathologique du TDP-43, contribuant à la pathogenèse de la SLA et de la FTD.

Les laboratoires Donnelly et Shorter ont récemment démontré que le TDP-43 déficient en ARN subit une LLPS aberrante. Ils ont développé deux systèmes modèles, dont un modèle cellulaire utilisant une construction optogénétique TDP-43, pour induire sélectivement des inclusions cytoplasmiques TDP-43 sous le contrôle spatio-temporel de la lumière.

Ils ont montré avec succès que le traitement avec des oligonucléotides composés de séquences cibles de TDP-43 prévient les inclusions et sauve la neurotoxicité dans ces systèmes modèles.

Ce projet collaboratif exécutera un criblage ciblé de petites molécules en utilisant une combinaison d'essais basés sur les protéines et basés sur les cellules. L'identification d'inhibiteurs sélectifs de la transition de phase aberrante de TDP-43 dans le cytoplasme pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la SLA et la FTD.

Oligonucléotides antisens pour restaurer l'expression de Stathmin 2 pleine longueur dans la SLA sporadique

(QurAlis, Université de Harvard, Faculté de médecine de l'Université du Massachusetts)

Cette collaboration est conçue pour fournir des outils, des réactifs et des thérapies possibles ciblant la restauration de l'expression de Stathmin 2 face à la mauvaise localisation de TDP-43.

On sait depuis longtemps qu'environ 95% de tous les individus atteints de SLA présentent une mauvaise localisation de la protéine de liaison à l'ADN TAR (TDP-43). Des travaux antérieurs utilisant des modèles qui induisent une expression fortement exagérée de TDP-43 indiquent qu'il peut y avoir une toxicité de gain de fonction due à l'événement de mauvaise localisation. Autrement dit, des niveaux élevés de TDP-43 dans le cytoplasme d'une cellule peuvent entraîner la mort cellulaire. Plus récemment, il a été démontré qu'une mauvaise localisation de TDP-43 a également une toxicité de perte de fonction.

La perte de TDP-43 du noyau annule sa fonction normale, entraînant un mauvais épissage de plusieurs protéines. Le changement le plus important concerne l'épissage et l'expression de Stathmin 2. Stathmin 2 est fortement exprimé dans les motoneurones et nécessaire au maintien et à la santé axonale normale. La présence de Stathmin-2 altérée peut être un indicateur de la pathologie TDP-43 qui survient chez environ la moitié de tous les individus atteints de DFT et la majorité des individus atteints de SLA. La stathmine-2 tronquée pourrait potentiellement agir comme un biomarqueur de substitution, reflétant la pathologie du TDP-43 et éventuellement comme une mesure de l'efficacité des traitements ciblant le TDP-43.

Cette collaboration est conçue pour atteindre trois objectifs : 1) développer un modèle de rongeur humanisé qui peut être utilisé pour aider à la découverte de médicaments ; 2) fournir des composés outils et des candidats-médicaments possibles ; et 3) fournir un test de biomarqueur qui peut être utilisé pour déterminer que les composés fonctionnent comme souhaité pour les personnes atteintes de SLA/FTD.

Poly(GR) et poly(GA) comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans C9ORF72-ALS/FTD

(Biogen, Faculté de médecine de l'Université du Massachusetts, Faculté de médecine de l'Université du Michigan)

Les mutations du gène C9ORF72, la cause génétique la plus courante de la SLA et de la FTD, entraînent la production de cinq protéines dipeptidiques répétées (DPR). Les DPR semblent jouer un rôle central dans la pathogenèse de la SLA/FTD, et les modèles animaux les exprimant présentent de nombreuses caractéristiques de la maladie humaine.

Des études ont indiqué que la réduction des niveaux de ces protéines dans des systèmes expérimentaux peut atténuer les phénotypes liés à la maladie, ce qui suggère que les interventions ciblant la réduction sélective des DPR peuvent représenter des stratégies thérapeutiques prometteuses. Mais il reste à déterminer si les DPR peuvent servir de biomarqueurs pour le diagnostic ou l'engagement de la cible. Pour répondre à ces questions critiques, ce consortium travaillera ensemble pour : (1) Mesurer certains DPR dans des échantillons de tissus de porteurs de la mutation C9ORF72, ainsi que des modèles cellulaires expérimentaux dérivés de patients C9ORF72 ; et (2) Identifier les pistes thérapeutiques potentielles qui réduisent efficacement le niveau et/ou protègent contre la toxicité de la DPR dans les modèles animaux et cellulaires de C9ALS/FTD.