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Est-ce que ça se passe dans la famille ? : La génétique de la FTD

La plupart des cas de FTD sont sporadiques, ce qui signifie qu'il n'y a pas de cause génétique claire et singulière. De nombreux cas, cependant, sont dits familiaux : les maladies neurodégénératives telles que la SLA, la maladie de Parkinson et la FTD se reproduisent dans tout l'arbre généalogique. Divers facteurs peuvent contribuer à la propension d'une famille à développer une DFT, mais la cause la plus directe est une variante génétique qui peut être héritée d'un parent et transmise à ses enfants.

Dans l'étude de cas suivante, Brian S. commence à montrer des symptômes de FTD dans la cinquantaine. Après avoir examiné les antécédents médicaux de sa famille - qui incluent des parents atteints de troubles neurologiques vaguement définis et non diagnostiqués - un conseiller en génétique s'inquiète du fait que la DFT de Brian puisse être familiale et peut-être même avoir une cause génétique spécifique. Avec l'aide du conseiller en génétique, la fille de Brian, Sarah, doit se préparer à apprendre les résultats des tests génétiques de son père – puis, si une variante du gène est présente, décider de se faire tester elle-même.

Le cas Brian S.

Brian S. était un père aimant et un avocat issu d'une famille très unie. Quand il avait 52 ans, sa fille unique, Sarah, a remarqué qu'il semblait moins intéressé par elle et qu'il ne la rappelait plus lorsqu'elle laissait des messages vocaux. Sa femme, Rose, a senti qu'il se sentait débordé au travail, ce qui était inhabituel pour lui. À la demande pressante de sa femme, Brian a consulté son médecin de famille, qui soupçonnait qu'il souffrait de stress et d'anxiété liés au travail et l'a encouragé à méditer et à prendre des vacances plus fréquentes. Neuf mois plus tard, après que Brian ait commencé à s'habiller avec des vêtements non lavés, sa femme l'a convaincu de retourner chez le médecin pour des investigations supplémentaires. Un scanner cérébral a donné des résultats normaux, tout comme les analyses de sang de routine. Mais avec l'aggravation de ses symptômes, Brian a été référé à une clinique spécialisée en neurologie pour une évaluation plus approfondie.

Lors de l'évaluation initiale de Brian à la clinique spécialisée, un neurologue du comportement a fourni une évaluation neuromédicale complète et a examiné ses images CT. Bien que la tomodensitométrie ait été signalée comme « normale », le neurologue a remarqué des signes subtils d'atrophie dans les lobes frontaux de Brian. Le neurologue a déclaré qu'il soupçonnait que les symptômes de Brian représentaient les premiers stades de la dégénérescence frontotemporale (FTD) et a organisé une IRM et des tests neuropsychologiques détaillés. Il a programmé un rendez-vous de suivi dans quelques mois pour examiner les résultats.

Au moment du rendez-vous de suivi, Brian était en congé de son travail. Tout au long du rendez-vous, Brian a dit qu'il ne comprenait pas pourquoi il était là et a demandé à plusieurs reprises s'il pouvait rentrer chez lui. Le neurologue a expliqué que son IRM avait révélé une atrophie des régions frontale et temporale du cerveau et que les résultats de ses tests neuropsychologiques étaient également en accord avec une dégénérescence frontotemporale. Il a dit qu'il était tout à fait certain que Brian avait une variante comportementale FTD.

Sarah et Rose avaient passé l'année dernière à lire sur les symptômes de la FTD, donc cette nouvelle ne les a pas surprises. À certains égards, c'était un soulagement pour eux d'avoir une explication concrète des symptômes de Brian et une meilleure compréhension de ce à quoi s'attendre. Le neurologue a dit qu'il s'arrangerait pour que la famille parle avec le travailleur social de la clinique pour obtenir des informations sur les ressources et les soutiens supplémentaires.

Est-ce génétique ?
De plus en plus anxieuse que la DFT de son père puisse avoir une cause génétique, Sarah a programmé une séance avec un conseiller en génétique. Le conseiller en génétique a enregistré les antécédents familiaux de Brian : ses parents étaient bien vivants à la fin des années 70, ses deux frères et sœurs aînés étaient également en bonne santé et dans la cinquantaine, et il n'y avait aucun antécédent familial connu de démence ou d'autres troubles neurologiques.

Le conseiller en génétique a fourni des informations rassurantes sur la nature génétique de FTD. Dans la majorité des cas de FTD, a-t-elle noté, la condition est sporadique, ce qui signifie qu'il ne fonctionne pas dans la famille. Pendant ce temps, certaines personnes atteintes de DFT ont des antécédents familiaux de démence, de maladie psychiatrique ou de troubles du mouvement tels que la SLA ou la maladie de Parkinson ; ces cas sont considérés familial et reflètent un risque élevé, mais peu clair, d'hérédité. Dans une partie de ces cas, la maladie est génétique ou héréditaire, causée par des variantes dans des gènes uniques. Ces cas de génétique La FTD est suspectée lorsqu'une personne signale plusieurs parents proches sur plusieurs générations atteints de FTD ou d'autres affections neurodégénératives.

Après la séance, Sarah a passé du temps à contacter les proches de son père pour en savoir plus sur les antécédents médicaux de sa famille. Elle a contacté le conseiller en génétique pour partager ses découvertes. Alors que personne d'autre dans la famille n'était connu pour avoir la FTD, Sarah a appris que l'un des oncles paternels de son père était décédé dans les années 80 avec "un certain type de maladie neurologique" qui a commencé quelques années avant sa mort et l'a obligé à utiliser une chaise roulante. Sarah a également appris que la grand-mère paternelle de son père avait un "comportement étrange" et vivait isolée avant de mourir dans la soixantaine.

Sarah était nouvellement préoccupée par les implications génétiques possibles du diagnostic de son père. Le conseiller en génétique a dit que la DFT de Brian pouvait encore très bien être sporadique ; elle a noté la bonne santé de son père, la longévité de son oncle et de sa grand-mère et le manque de détails sur leurs conditions. Cependant, les mises à jour des antécédents familiaux ont été importantes : la génétique de la FTD est très complexe et plusieurs gènes responsables de la FTD ont été découverts au cours des deux dernières décennies. Des variants de ces gènes responsables de la FTD peuvent donner lieu à une grande variété de symptômes et déclencher différents âges d'apparition, même dans la même famille. Cette « expression variable » des variantes génétiques à l'origine de la FTD signifie que la FTD, le parkinsonisme, la SLA et/ou des troubles psychiatriques peuvent tous apparaître au sein d'une même famille dans laquelle la FTD génétique est présente. De plus, certaines personnes porteuses d'une variante génétique FTD vivent jusqu'à 80 ou 90 ans sans jamais développer de maladie neurologique. Cette "pénétrance réduite" de certaines variantes du gène FTD signifie que dans certaines familles, la FTD peut sembler sortir de nulle part ou sauter une génération.

Avec ces informations supplémentaires, Sarah a exprimé un vif intérêt pour les tests génétiques. Le conseiller a expliqué que plusieurs laboratoires de génétique clinique proposent des tests pour les variantes connues du gène FTD. Le processus de test commencerait par l'analyse d'un échantillon d'ADN de Brian. Un résultat de test génétique positif confirmerait qu'il a une DFT génétique - et confirmerait également que Sarah et chacun des frères et sœurs de Brian ont 50% de chance de développer une DFT à l'avenir. Des tests génétiques prédictifs pourraient déterminer si ces parents portaient la même variante génétique que celle identifiée chez Brian.

Sarah, qui était prête à fonder une famille, voulait savoir si elle allait développer une DFT ou une autre maladie neurologique afin de pouvoir planifier en conséquence. Elle craignait cependant de faire subir à son père le stress de tout test supplémentaire et a déclaré qu'elle préférerait passer le test génétique elle-même.

Le conseiller a expliqué que les tests de Sarah seraient plus informatifs s'ils étaient d'abord en mesure de confirmer que la FTD de Brian était causée par une variante détectable du gène FTD. Si Sarah a été testée en premier et a reçu un résultat négatif (aucune variante trouvée), cela pourrait signifier que son père avait une variante du gène causant la FTD et ne l'a pas transmise à Sarah. Mais cela pourrait également signifier que la FTD de son père est sporadique ou causée par une variante d'un gène qui n'a pas encore été découvert. La propre probabilité de Sarah de développer une FTD resterait difficile à évaluer.

La famille a compris et a décidé de procéder aux tests génétiques de Brian. Brian n'était plus en mesure de prendre des décisions concernant ses soins médicaux ; en tant que son représentant médical, Rose a autorisé les tests génétiques de son mari et a signé les formulaires de consentement requis en son nom. À l'aide d'un kit de collecte de salive, elle a aidé à administrer le test. La famille a accepté de payer en privé pour les tests, étant donné que ses coûts étaient bien inférieurs à ce qu'ils avaient prévu.

Environ huit semaines plus tard, le conseiller en génétique a invité Rose et Sarah à examiner les résultats de Brian. (Brian venait d'emménager dans un établissement de soins et n'était plus en mesure de voyager.) Les tests génétiques de Brian ont confirmé qu'il était porteur d'une variante pathogène ou « pathogène » dans le C9orf72 gène. Des variantes de ce gène sont connues pour provoquer des symptômes de DFT, de SLA et de maladies psychiatriques, et sont également connues pour avoir une pénétrance réduite. Le conseiller a gentiment dit à Rose et Sarah que cette découverte confirmait la nature héréditaire de l'état de Brian et que chacun des parents au premier degré de Brian avait une chance 50% d'être porteur de la même variante. Tous ces proches auraient désormais la possibilité de prédire C9orf72 tests génétiques pour eux-mêmes.

Prochaines étapes
Rose et Sarah ont été naturellement attristées d'apprendre que la condition de Brian était génétique et que Sarah et d'autres parents pourraient développer une FTD et/ou la SLA à l'avenir. Le conseiller en génétique a expliqué que la FTD de Brian était très probablement héritée de son père et que les symptômes neurologiques manifestés par ses parents paternels plus âgés résultaient très probablement d'un C9orf72 Mutation génétique.

Rose a reconnu qu'il était difficile de traiter cette information. Elle venait d'apprendre que le frère aîné de Brian était sur le point de subir des tests pour des symptômes pouvant être causés par la SLA. Elle n'avait pas réalisé qu'il y avait un lien entre FTD et ALS jusqu'à ce que Brian commence le processus de test génétique. Elle n'avait pas non plus compris que FTD peut se développer si tard dans la vie ; la plupart de ce qu'elle avait lu sur FTD suggérait un début avant l'âge de 60 ans. Cela signifiait que le père de Brian, bien qu'approchant les 80 ans, pouvait encore développer FTD avant de mourir.

Sarah a dit qu'elle voulait procéder à des tests génétiques prédictifs pour découvrir son propre C9orf72 statut. Le conseiller en génétique a expliqué que de tels tests ne seraient effectués qu'après une séance supplémentaire pour examiner les implications d'un résultat de test positif et négatif, les motivations pour le test, la préparation psychologique et les systèmes de soutien.

Sarah est retournée à la clinique avec son mari pour un conseil génétique pré-test. Le conseiller
a expliqué qu'un résultat de test positif indiquerait que Sarah développera très probablement une DFT et/ou une SLA au cours de sa vie, mais que son âge spécifique d'apparition, la progression de la maladie et les symptômes resteraient inconnus. Le conseiller en génétique a également noté qu'il n'existe toujours aucun moyen de prévenir l'apparition de la DFT ou de la SLA chez un C9orf72 porteur d'une variante génétique, mais que les essais cliniques humains de C9orf72-des thérapies spécifiques sont actuellement en cours.

Tester ou ne pas tester ?
Même si une partie de Sarah voulait savoir si elle portait un C9orf72 variante du gène, elle était simultanément nerveuse à l'idée d'un résultat de test positif. Connaître son statut génétique avant de fonder une famille était important – elle ne voudrait pas transmettre la maladie à ses futurs enfants. Mais en même temps, l'expérience de s'occuper de son père pesait lourdement sur elle; elle n'était pas tout à fait sûre de pouvoir faire face à un résultat de test positif étant donné les facteurs de stress actuels de sa vie. Un résultat de test positif serait probablement préjudiciable à sa santé mentale et à son bien-être actuels.

Compte tenu de son désir d'éviter la transmission potentielle d'un C9orf72 variante génétique à ses enfants, Sarah a interrogé le conseiller en génétique sur les technologies de procréation assistée, telles que la fécondation in vitro (FIV) avec des ovules de donneur ou la FIV avec diagnostic génétique préimplantatoire. Cela pourrait être fait sans que Sarah apprenne la sienne C9orf72 statut, a noté le conseiller.

En fin de compte, Sarah a décidé de ne pas procéder à des tests génétiques prédictifs pour le moment. Elle et son mari cherchaient des informations supplémentaires sur les technologies de procréation assistée auprès de la clinique de fertilité locale. Le conseiller en génétique les a invités à contacter Sarah si Sarah souhaitait procéder à des tests prédictifs à l'avenir, pour des mises à jour périodiques concernant C9orf72-thérapies spécifiques, ou s'ils avaient des questions ou des préoccupations supplémentaires.

Le rôle de la génétique dans la FTD : un aperçu

La dégénérescence frontotemporale (FTD) est un groupe de troubles causés par la dégénérescence des lobes frontaux et/ou temporaux du cerveau, entraînant des modifications progressives du comportement, de la personnalité, du langage et/ou des mouvements. Les troubles FTD surviennent lorsque des protéines spécifiques s'accumulent et s'agglutinent dans les neurones d'une personne. Trois de ces protéines ont été identifiées : tau, TDP-43 et FUS. L'accumulation de l'une de ces protéines dans les neurones interfère avec la fonction et la longévité des cellules cérébrales, entraînant éventuellement les symptômes de la FTD.

Qu'est-ce qui cause la DFT ?
Pour la plupart des personnes atteintes de FTD, l'accumulation de protéines tau, TDP-43 ou FUS dans leurs neurones se produit pour des raisons inconnues. Ces personnes n'ont pas d'antécédents familiaux de DFT ; leur état se produit par hasard, ou sporadique, un événement.

Les cas sporadiques de DFT ont une étiologie multifactorielle (ce qui signifie qu'ils sont causés par une combinaison de plusieurs facteurs différents). Ces facteurs n'ont pas encore été clairement établis, mais comprennent probablement le vieillissement, le mode de vie/l'environnement et les gènes de susceptibilité qui nous rendent plus (ou moins) vulnérables au développement de DFT sporadiques au cours de notre vie. Aucun de ces facteurs ne causera la FTD par lui-même, mais leurs interactions complexes entraînent d'une manière ou d'une autre l'accumulation anormale de protéines tau, TDP-43 ou FUS dans les cellules cérébrales. Exactement comment ou pourquoi cela se produit continue d'être étudié.

Jusqu'à 40% de personnes atteintes de DFT rapporteront des antécédents familiaux de DFT ou d'autres affections neurologiques telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou la maladie de Parkinson. Ces cas de DFT sont décrits comme familial.

Dans certaines familles, ces grappes de FTD ou d'autres troubles neurologiques sont suspectées d'avoir une étiologie multifactorielle, et elles sont observées chez plusieurs parents en raison du partage important de susceptibilité génétique sous-jacente et/ou de facteurs liés au mode de vie. Dans ces familles, la FTD n'est pas directement transmise d'une génération à l'autre, mais les parents proches des personnes touchées peuvent avoir un risque accru de développer la FTD, par rapport à la population générale.

Dans d'autres familles, le fait d'avoir plusieurs cas de DFT ou d'autres troubles neurologiques représente un problème purement génétique ou héréditaire, forme de DFT familiale. Dans ces familles, les personnes atteintes de FTD présentent une accumulation anormale de protéines TDP-43, tau ou FUS dans leurs cellules cérébrales en raison d'une variante d'un seul gène causal qui peut être directement transmis d'une génération à l'autre. Toutes les formes purement génétiques connues de FTD familiale sont autosomiques dominantes, ce qui signifie que si un individu a une variante génétique causant la FTD, chacun de ses enfants aura une chance 50% d'en hériter.

Bien que la plupart des personnes atteintes de formes purement génétiques de FTD aient des antécédents familiaux de FTD et/ou d'autres troubles neurologiques, les antécédents familiaux ne racontent pas toujours toute l'histoire. Les variants génétiques qui causent des formes purement génétiques de DFT ont expression variable; la même variante peut provoquer un large éventail de symptômes et d'âges d'apparition, même dans la même famille. De plus, certaines de ces variantes du gène FTD ont pénétrance réduite, ce qui signifie qu'un individu peut être porteur de la variante mais vivre toute sa vie sans développer de DFT ou une affection connexe. Les chercheurs ont trouvé un petit pourcentage de variantes génétiques familiales de FTD chez des personnes atteintes de FTD apparemment sporadique (c'est-à-dire sans antécédents familiaux de FTD ou d'autres maladies neurologiques).

Plus d'une douzaine de gènes responsables de la DFT familiale ont été identifiés. Des variantes dans trois de ces gènes (C9orf72, NRG, et MAPT) expliquent la majorité des cas de DFT purement génétiques. Des variantes dans les autres gènes (y compris PCV, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, et TIA1) sont plus rares, certains n'étant identifiés que dans une poignée de familles à travers le monde. Les chercheurs prévoient que d'autres gènes responsables de la FTD familiale seront identifiés à l'avenir.

Les gènes FTD familiaux courants comprennent:

  • C9orf72 – causant FTD C9orf72 les variantes consistent en une section du code génétique qui se répète encore et encore, créant une version étendue du C9orf72 gène. Cette expansion perturbe la fonction normale du gène, entraînant une cascade d'événements qui entraînent une accumulation anormale de la protéine TDP-43 dans les cellules cérébrales, ainsi qu'une autre protéine appelée dipeptide GA. Les recherches actuelles suggèrent que la combinaison de la protéine dipeptidique TDP-43 et GA ne se trouve que chez les personnes atteintes C9orf72 extensions. C9orf72 les expansions sont connues pour provoquer à la fois FTD et ALS. Quelques C9orf72 les porteurs d'expansion peuvent également présenter une maladie psychiatrique telle que la schizophrénie ou un trouble bipolaire.
  • NRG (Progranuline) - La NRG Le gène fournit des instructions pour la fabrication de la progranuline, une protéine impliquée dans la survie des cellules et la régulation de l'inflammation. Variantes causant la FTD dans NRG entraîner une baisse des taux de progranuline. Pour des raisons qui restent obscures, une diminution des niveaux de progranuline entraîne une accumulation anormale de la protéine TDP-43 dans les cellules cérébrales. Les personnes avec NRG les variantes développent le plus souvent des symptômes de FTD, mais certaines personnes présentent un parkinsonisme.
  • MAPT (protéine tau associée aux microtubules) - La MAPT Le gène fournit des instructions pour fabriquer la protéine tau, qui joue un rôle dans l'assemblage et la stabilisation des neurones. Variantes en MAPT entraîner une forme anormale de tau, qui peut s'accumuler dans les cellules du cerveau. Les personnes avec MAPT les variantes développent le plus souvent des symptômes de FTD, mais certaines personnes présentent un parkinsonisme.

Test génétique pour FTD
Des tests génétiques pour la DFT familiale sont disponibles dans plusieurs laboratoires de génétique clinique aux États-Unis et en Europe. Le test doit être commandé par un médecin et implique l'analyse des gènes FTD familiaux responsables connus à l'aide d'un échantillon d'ADN provenant de sang, de salive ou de cellules de la joue.

Idéalement, les tests génétiques commencent par un membre de la famille qui a un diagnostic de DFT. Un résultat positif - signifiant qu'une variante du gène est identifiée - confirmerait qu'ils ont une forme purement génétique de FTD, et que chacun de leurs enfants et frères et sœurs a une chance 50% d'être porteur de la même variante. Ces parents au premier degré pourraient alors subir des tests génétiques prédictifs.

Un résultat négatif peut fournir une certaine assurance que la DFT d'un individu est multifactorielle. Cependant, cela n'exclurait pas la possibilité qu'ils aient une forme purement génétique de DFT familiale causée par une variante d'un gène qui n'a pas encore été découvert. Dans ce scénario, les tests génétiques prédictifs ne sont pas disponibles pour les membres de la famille.

Décider de subir un test génétique peut être difficile. Chaque famille prenant cette décision aura des motivations, des perspectives et des valeurs uniques. Les tests ne doivent être effectués qu'après un examen attentif de toutes les limites et implications des tests, y compris les conséquences médicales, sociales, psychologiques et d'assurance. Le conseil génétique pré-test est recommandé pour s'assurer que les personnes et les familles qui envisagent un test génétique sont informées et soutenues pendant le processus de prise de décision et au-delà.

Fournir un soutien à ceux qui envisagent de subir des tests génétiques : conseils aux professionnels de la santé

Pour de nombreuses personnes confrontées à une DFT potentielle causée par une variante génétique, que ce soit pour elles-mêmes ou pour un membre de leur famille, décider de subir un test génétique peut être compliqué et difficile. La décision de connaître (ou de ne pas connaître) son statut génétique de DFT peut sembler écrasante et survient invariablement à un moment déjà vulnérable de sa vie. Les familles devraient être encouragées et habilitées à profiter des services de conseil génétique et de santé mentale disponibles pendant cette période, pour aider à traiter les émotions complexes impliquées avant, pendant et après la prise de leur décision. Quelle que soit la manière dont elles procèdent, les familles ne devraient pas avoir à lutter en privé avec leur décision - elles devraient avoir un accès facile au conseil génétique, au conseil psychologique et à d'autres outils d'adaptation selon les besoins.

Il est fortement recommandé que les personnes et les familles qui envisagent un test rencontrent d'abord un conseiller en génétique. Cependant, s'ils indiquent qu'ils veulent renoncer à cette étape, envisagez de les référer à un spécialiste de la santé mentale qui travaille avec des familles atteintes de démence. Parler à un spécialiste des raisons pour lesquelles il hésite à consulter un conseiller en génétique peut réduire son anxiété autour de cette première rencontre. Assurez-vous également que les familles comprennent que le fait d'avoir une première rencontre avec un conseiller en génétique pour discuter de leurs préoccupations et de leurs questions ne les engage pas à aller de l'avant avec un test génétique.

Pour certains, connaître les résultats d'un test génétique (même s'il est positif pour une variante génétique) est moins pénible que de vivre dans l'incertitude. La recherche indique que la majorité des personnes testées démontrent des capacités d'adaptation efficaces et l'absence de réactions psychologiques négatives après plusieurs mois et ont trouvé le test bénéfique (Steinbart et al., 2001). D'autres études sur ce sujet et les effets à long terme des tests de dépistage de la démence précoce sont nécessaires.

En plus d'aider à éclairer la décision concernant les tests génétiques, les conseillers en génétique peuvent également aider les familles à apprendre les capacités d'adaptation et d'adaptation. Cela pourrait inclure le concept de « croissance post-traumatique », définie comme un changement positif ou des changements résultant de la lutte d'une personne pour faire face à un traumatisme et à ses conséquences. Un type de thérapie qui soutient ces objectifs de conseil est la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), qui est basée sur les relations entre nos pensées, nos comportements et nos émotions. Il se concentre non seulement sur ce qu'une personne sait de sa condition ou de son risque génétique, mais aussi sur ce qu'elle pense et croit, des éléments qui informent sa réponse émotionnelle. Les techniques de TCC peuvent aider à faire face aux résultats des tests génétiques, ainsi qu'à identifier les « pensées déformées » et les « croyances irrationnelles » qui sont souvent à l'origine de la détresse émotionnelle (Biesecker et al., 2017). Envisagez de référer une personne ou une famille à un spécialiste de la TCC ou à un autre thérapeute ayant une expérience de la démence pour traiter la détresse psychologique.

Un soutien continu est vital. Le processus de test génétique peut causer de l'anxiété, de la dépression, de la peur et de la culpabilité. un test positif peut avoir un impact significatif sur le mode de vie, les taux d'assurance et les choix en matière de planification familiale. Il est donc essentiel que les familles sachent qu'elles ne sont pas seules à faire face aux conséquences possibles - il existe des professionnels qualifiés qui sont disponibles pour les aider. Grâce à l'information, aux connaissances et au soutien psychologique, les conseillers en génétique et les prestataires de services de santé mentale peuvent équiper les familles pour faire face aux décisions à venir - et, quelle que soit la décision d'une famille, servir de ressource importante pour les aider à faire face.

Sources:

Biesecker B, Austin J, Caleshu C. Théories pour le conseil génétique psychothérapeutique : théorie de la trace floue et théorie du comportement cognitif. J Genet Couns. 2017 ; 26(2):322-330. doi : 10.1007/s10897-016-0023-1.

Lerman C, Croyle RT, Tercyak KP, et al. Tests génétiques : aspects psychologiques et implications. J Consult Clin Psychol 2002 ; 70:784–97.

Sexton, A, West K, Gill G, Wiseman A, Taylor J, Purvis R, Fahey M, Storey E, Walsh M, James P. Suicide dans la démence frontotemporale et la maladie de Huntington : analyse des données généalogiques déclarées par la famille et implications pour la génétique Soins de santé pour les parents asymptomatiques. Santé Psychologique. nov. 2020 ; 24:1-7. doi : 10.1080/08870446.2020.1849700. Epub avant impression. PMID : 33232178.

Steinbart EJ, Smith CO, Poorkaj P, Bird TD. Impact des tests ADN sur la maladie d'Alzheimer familiale à début précoce et la démence frontotemporale. Arc Neurol. 2001 novembre ; 58(11):1828-31.

Tibben A, Stevens M, de Wert GM, Niermeijer MF, van Duijn CM, van Swieten JC. Préparation aux tests ADN présymptomatiques pour la maladie d'Alzheimer précoce/l'hémorragie cérébrale et la maladie héréditaire de Pick. JMed Genet. 1997 janvier ; 34(1):63-72.

Du point de vue d'un soignant : décider de connaître son statut génétique

par A. Parker

FTD fonctionne dans le côté paternel de la famille. Ma grand-mère paternelle l'avait presque certainement, bien qu'elle n'ait jamais été officiellement diagnostiquée. Mais trois des quatre frères et sœurs de mon père avaient la FTD, tout comme mon père, qui a présenté des symptômes à partir de la quarantaine avant de mourir en 2009 à l'âge de 60 ans.

Avant la mort de mon père, j'ai reçu un appel téléphonique d'une sorte d'agent de santé du gouvernement, peut-être un conseiller en génétique. (J'étais un étudiant de premier cycle occupé et je ne me souviens pas exactement.) Elle m'a dit que la DFT de mon père était causée par une variante génétique - une dont j'ai peut-être hérité. Elle m'a recommandé d'examiner les tests génétiques pour déterminer avec certitude si je partageais la variante, expliquant qu'il y avait 50/50 de chances que mon cerveau soit génétiquement programmé pour se détériorer prématurément.

Cette nouvelle m'a complètement submergé, et j'ai fait face en essayant de ne pas y penser. Au lieu de cela, j'ai passé ce temps à faire ce que beaucoup de gens de cet âge font - commencer ma carrière, socialiser avec des amis, sortir ensemble. J'étais encore un peu naïf quant à ce que FTD impliquait et à quel point cela finirait par devenir mauvais pour mon père.

Finalement, cependant, l'anxiété de ne pas savoir est devenue trop forte. Mes chances d'obtenir FTD ont littéralement affecté chaque partie de ma vie, de ma carrière à mes relations en passant par l'idée d'avoir un jour des enfants. Alors, quand j'avais 24 ans, mon frère et moi sommes allés à l'Université de Californie, à San Francisco, pour subir des tests. Le personnel était extrêmement favorable. Leur intérêt pour moi et ma famille était authentique et sincère, ce qui m'a fait me sentir spéciale et importante. Ils m'ont mis en contact avec un conseiller en génétique, qui a gracieusement répondu à toutes mes questions. Pendant plusieurs jours, j'ai passé de nombreux tests (quiz de mémoire, problèmes de mots, tests de réflexe) et je me suis soumis à des analyses de sang et à des IRM. Le conseiller a posé à mon frère et à moi une longue série de questions sur les antécédents médicaux de notre famille. Le personnel de l'UCSF a déclaré que mes résultats ne seraient pas immédiatement disponibles et qu'ils ne me les partageraient pas tant que je ne les aurais pas demandés et que je n'aurais pas suivi de conseils.

Peu de temps après mon retour à la maison, la FTD de mon père est allée de mal en pis. Le voir à la fin de sa vie a provoqué une anxiété et une dépression intenses, car j'ai vu de mes propres yeux à quel point la DFT au stade avancé est gravement débilitante. J'ai trouvé impossible de faire mon deuil correctement lorsque mon père est décédé, sachant que son destin pourrait un jour être le mien.

À ce stade, j'ai commencé à devenir paranoïaque, pensant que toute légère anomalie dans mon comportement confirmait mon DFT naissant. Est-ce que mon écriture empirait ? Cela pourrait-il être un signe de FTD rampant? (L'écriture de mon père a radicalement changé au cours de ses dernières années.) J'ai arrêté de rire aux blagues que tout le monde trouvait amusantes - la partie de mon cerveau responsable de mon sens de l'humour était-elle déjà en train de mourir ?

J'étais restée en contact avec la conseillère en génétique et je l'avais contactée lorsque je me suis enfin sentie prête à connaître les résultats de mes tests. Ma meilleure amie m'a accompagnée au bureau du conseiller. Le conseiller en génétique m'a demandé une dernière fois si j'étais sûr de vouloir connaître les résultats. Je lui ai dit oui, et elle a ouvert une enveloppe et lu sur un morceau de papier : Mes résultats étaient négatifs.

FTD fait toujours partie intégrante de la vie de ma famille. Certains de mes cousins du côté de mon père m'ont posé des questions sur mon expérience de test et s'ils devraient eux-mêmes se faire tester. Je leur dis qu'eux seuls peuvent prendre cette décision. Pour moi, connaître mon statut génétique me paraissait nécessaire. Mais je n'oublierai jamais ce que m'a dit un jour mon conseiller en génétique : pour certaines personnes, ne pas connaître leur statut est un moyen de garder espoir. Même un petit espoir peut être très puissant ; le retirer peut avoir des conséquences dévastatrices sur la santé mentale.

Là encore, quelqu'un qui a une mutation génétique confirmée m'a dit qu'il était content de savoir qu'il était séropositif. La connaissance est le pouvoir, après tout. Quoi qu'il en soit, la décision de connaître son statut génétique ne peut pas être prise à la légère.

Ce qu'il faut savoir avant de commander des tests génétiques

La dégénérescence frontotemporale est une maladie neurologique progressive et terminale sans traitement approuvé par la FDA. En raison de la gravité de la maladie et des implications potentielles pour les membres de la famille élargie, une attention et une attention particulières doivent être accordées aux besoins émotionnels, privés et juridiques/financiers de la personne qui subit le test génétique. Les membres asymptomatiques de la famille des personnes diagnostiquées avec une DFT se sentent souvent angoissés lorsqu'ils discutent à la fois de leur risque de développer une DFT et de l'idée de subir des tests génétiques prédictifs (Wong et al., 2021). Les conseillers en génétique peuvent aider les gens à mieux comprendre les objectifs des tests génétiques, à revoir leurs antécédents familiaux et à fournir une évaluation des risques. L'AFTD recommande à ceux qui envisagent un test génétique d'être d'abord référés à un conseiller en génétique.

Notre compréhension des causes de FTD s'est considérablement accrue au cours des 20 dernières années. Trente à cinquante pour cent des cas ont des antécédents familiaux de démence, une affection psychiatrique majeure ou des difficultés progressives de mouvement. Un sous-ensemble de ces cas familiaux est de nature génétique ou héréditaire (Goldman & van Deerlin, 2018). La FTD est génétiquement hétérogène, avec au moins 13 gènes associés à des cas autosomiques dominants. La majeure partie de l'héritabilité se trouve dans trois gènes : MAPT, NRG, et C9orf72. En raison de la possibilité que la FTD puisse être héréditaire, de nombreuses personnes dont un membre de la famille a reçu un diagnostic de FTD veulent en savoir plus sur le risque génétique de contracter elles-mêmes la FTD.

Les cliniciens peuvent recommander des tests génétiques en présence d'antécédents familiaux ou de présentations cliniques solides, comme dans le cas de la FTD-ALS. Étant donné que les antécédents familiaux peuvent ne pas être complets ou concluants, toutes les personnes diagnostiquées avec une DFT devraient se voir proposer un conseil génétique pour aider à obtenir des réponses et apaiser toute inquiétude qu'elles-mêmes ou leur famille pourraient avoir (Goldman & van Deerlin, 2018). Pour de nombreuses personnes, connaître leur risque génétique peut soulager l'anxiété résultant de l'inconnu.

Le manque de traitements modificateurs de la maladie dans la DFT peut entraîner une augmentation du stress autour des tests (Roggenbuck, Quick & Kolb, 2017). Cependant, alors que les traitements potentiellement modificateurs de la maladie dans la FTD entrent dans les essais cliniques, les personnes présentant des variantes génétiques connues peuvent participer et faire progresser la science de la FTD.

Ceux qui envisagent des tests génétiques sont confrontés à de nombreuses considérations complexes; leur autonomisation et leur bien-être émotionnel devraient être de la plus haute priorité. Les individus décident de subir des tests génétiques pour différentes raisons ; le statut génétique d'une personne peut influencer son avenir financier, la décision d'élever une famille et la planification des soins à long terme. Quoi qu'il en soit, la décision de subir un test génétique est une décision personnelle et le soutien nécessaire doit être offert.

Sources:
Goldman, JS et Van Deerlin, VM (2018). La maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale : l'état actuel de la génétique et des tests génétiques depuis l'avènement du séquençage de nouvelle génération. Diagnostic et thérapie moléculaires, 2018 ; 22(5), 505–513. https://doi.org/10.1007/s40291-018-0347-7.

Roggenbuck, J, Quick, A et Kolb, SJ. Tests génétiques et conseil génétique pour la sclérose latérale amyotrophique : une mise à jour pour les cliniciens. Génétique en médecine, 2017; 19(3), 267-274.

Wong, B, et al. Évaluation des connaissances et impact psychologique du conseil génétique chez les personnes à risque de DFT familiale. Alzheimer et démence, 2021 ; 13(1) : e12225.