Dans une étude publiée dans la revue scientifique La nature, des chercheurs britanniques ont découvert qu'une protéine connue auparavant pourrait jouer un rôle dans le développement d'un sous-type FTD que l'on pensait autrefois associé à la protéine FUS.

L'accumulation anormale des protéines TDP-43 et tau ont été précédemment identifiés comme jouant un rôle important dans le développement de la FTD, étant associés respectivement aux 50% et 40% des cas de FTD. On pensait que des accumulations de FUS se produisaient dans les 10% restants des cas. Cependant, les mutations du FUS n'ont pas encore été observées dans le FTLD et le FUS n'a pas encore été détecté dans les accumulations qui se produisent dans le tissu cérébral d'un patient FTLD.

Benjamin Ryskeldi-Falcon, PhD, BSc, et son équipe du Laboratoire de biologie moléculaire du Conseil de recherches médicales ont découvert que, même si la protéine en jeu était liée au FUS, il s'agissait d'une protéine totalement différente. La protéine, appelée « facteur 15 associé à la protéine de liaison TATA » ou TAF15, joue un rôle dans la régulation de ce que l'on appelle l'expression des gènes, le processus par lequel les informations stockées dans un gène sont utilisées pour produire des ARN qui, à leur tour, constituent le code-barres de créer une protéine. TAF15 et FUS jouent des rôles similaires et sont structurellement similaires, appartenant à une famille connue sous le nom de « protéines FET ».

"Il s'agit d'une découverte rare d'un nouveau membre du petit groupe de protéines connues pour s'agréger dans les maladies neurodégénératives", a déclaré le Dr Ryskeldi-Falcon. Horaires de réadaptation neuro. « Maintenant que nous avons identifié la protéine clé et sa structure, nous pouvons commencer à la cibler pour le diagnostic et le traitement de ce type de démence frontotemporale, à l'instar des stratégies déjà en cours pour cibler les agrégats de protéines bêta-amyloïde et tau qui caractériser la maladie d’Alzheimer.

L'équipe a analysé des échantillons de quatre personnes diagnostiquées avec FTD avec une technologie de pointe appelée « microscopie cryoélectronique » (cryo-EM) qui leur a permis de rechercher amyloïdes au niveau atomique. Grâce à la cryo-EM, le Dr Ryskeldi-Falcon et son équipe ont pu identifier TAF15 par la séquence d'acides aminés dont est constituée la protéine. Bien que les chercheurs aient trouvé beaucoup d’amyloïdes TAF15, ils n’en ont trouvé aucun composé de protéines FUS.

"Il s'agit d'un résultat inattendu car, avant cette étude, TAF15 n'était pas connu pour former des filaments amyloïdes dans les maladies neurodégénératives, et aucune structure de la protéine n'existait", a déclaré Stephan Tetter, PhD, premier auteur de l'étude. "Cryo-EM transforme plus largement notre compréhension de la pathologie moléculaire de la démence et des maladies neurodégénératives en nous donnant des informations qui dépassaient les capacités des technologies précédentes."

Alors que la complexité de la technologie cryo-EM signifiait que l'équipe ne pouvait examiner que les échantillons de quatre personnes, le Dr Ryskeldi-Falcon affirme que maintenant que le rôle et la structure de TAF15 ont été découverts, des outils peuvent être développés pour détecter plus facilement les agrégations de la protéine. . De plus, le Dr Ryskeldi-Falcon a souligné que deux des personnes qui ont fourni des échantillons pour l’étude souffraient d’une maladie du motoneurone.

"La présence des mêmes agrégats de TAF15 chez deux individus souffrant de démence frontotemporale et de signes de maladie des motoneurones soulève la possibilité que le TAF15 puisse contribuer aux deux maladies", a déclaré le Dr Ryskeldi-Falcon. "Nous étudions actuellement si le TAF15 agrégé aberrant est présent chez les personnes atteintes d'une maladie des motoneurones en l'absence de démence frontotemporale."

La découverte d'une nouvelle protéine associée au FTD ouvre la porte à de nouvelles voies pour l'étude des mécanismes de la maladie. De plus, l’identification de TAF15 ouvre la porte à de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour la FTD provoquée par les protéines FET.

Tammaryn Lashley, MD, PhD, co-auteur de l'étude, a reçu à deux reprises un financement du Initiative AFTD Biomarqueurs, recevant des subventions en 2022 et 2018. Un autre co-auteur, Bernardino Ghetti, MD, est membre du Conseil consultatif médical de l'AFTD.

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