Un equipo de investigadores ha demostrado por primera vez cómo las proteínas tóxicas producidas por las mutaciones C9orf72 El gen estimula grupos de proteínas que pueden provocar el deterioro neurológico asociado con la FTD y apunta a un fármaco en investigación que puede reducir esa acumulación.

Dirigido por investigadores de Penn Medicine y Mayo Clinic, Jacksonville, FL, el estudio preclínico demuestra cómo las proteínas tóxicas llamadas poli(GR), producidas por la mutación C9orf72 El gen estimula la agrupación de TDP-43, una de las proteínas del cerebro que forma acumulaciones anormales en la FTD. Utilizando un modelo de ratón, los investigadores también demostraron que el tratamiento con un fármaco en desarrollo conocido como oligonucleótido antisentido (ASO), que aún se está probando y no está aprobado para uso médico, reducía los niveles del tóxico poli(GR).

"A causa genética común de ELA y FTD es una expansión repetida en el C9orf72 gen, que de alguna manera conduce a la agregación de TDP-43 en neuronas degeneradas, pero lo que no estaba claro hasta ahora era cómo estaban conectados esos dos”, dijo el coautor principal James Shorter, PhD, de Penn Medicine, en un comunicado de prensa. "Descubrimos que TDP-43 se agrega mucho más rápidamente si estas proteínas poli(GR) tóxicas están presentes, lo que sugiere un vínculo directo entre la mutación, poli(GR) y TDP-43".

Después de que los investigadores de la UPenn demostraron el papel de las proteínas poli(GR) en la acumulación de TDP-43, colegas de Mayo Clinic, incluido el Dr. Leonard Petrucelli, estudiaron la interacción tanto en células humanas como en ratones para respaldar los hallazgos iniciales. Su trabajo demostró que el poli(GR) es un mecanismo impulsor detrás de la acumulación de TDP-43 tanto en células humanas como en ratones, lo que proporciona más evidencia de una conexión entre las dos proteínas. [En los últimos años, el Dr. Petrucelli ha recibido dos premios de la Iniciativa de Biomarcadores de la AFTD para estudiar poli(GR).]

Si bien aún son preliminares, los hallazgos presentan el potencial de explorar nuevas formas de tratar la DFT, la ELA y los trastornos neurológicos relacionados, en particular apuntando a los niveles de proteína poli(GR). Los investigadores planean estudiar con más detalle cómo TDP-43 y poli(GR) y otras proteínas tóxicas similares asociadas con la mutación C9orf72 interactuar y realizar más estudios con medicamentos ASO para comprender mejor su papel en detener la agrupación de TDP-43.

"Este interesante estudio colaborativo sienta las bases para un trabajo en equipo continuo en este espacio, que considero de gran interés para la comunidad de ELA y FTD", dijo Shorter en el comunicado.

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