En un estudio publicado en la revista científica Naturaleza, investigadores del Reino Unido descubrieron que una proteína previamente conocida puede desempeñar un papel en el desarrollo de un subtipo de FTD que alguna vez se pensó que estaba asociado con la proteína FUS.

La acumulación anormal de las proteínas. TDP-43 y Tau Se ha identificado previamente que desempeñan un papel importante en el desarrollo de FTD, estando asociados con 50% y 40% de casos de FTD, respectivamente. Se pensó que ocurrieron acumulaciones de FUS en los 10% restantes de los casos. Sin embargo, aún no se han observado mutaciones de FUS en FTLD y aún no se ha detectado FUS en acumulaciones que ocurren en el tejido cerebral de un paciente con FTLD.

Benjamin Ryskeldi-Falcon, PhD, BSc, y su equipo en el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica descubrieron que, si bien la proteína en juego estaba relacionada con FUS, era una proteína completamente diferente. La proteína, llamada “factor 15 asociado a la proteína de unión a TATA” o TAF15, desempeña un papel en la regulación de lo que se conoce como expresión genética, el proceso en el que la información almacenada en un gen se utiliza para producir ARN que a su vez son el código de barras para creando una proteína. TAF15 y FUS desempeñan funciones similares y son estructuralmente similares, ya que pertenecen a una familia conocida como "proteínas FET".

"Es un hallazgo poco común de un nuevo miembro del pequeño grupo de proteínas que se sabe que se agregan en enfermedades neurodegenerativas", dijo el Dr. Ryskeldi-Falcon Tiempos de neurorehabilitación. "Ahora que hemos identificado la proteína clave y su estructura, podemos comenzar a apuntar a ella para el diagnóstico y la terapia de este tipo de demencia frontotemporal, similar a las estrategias que ya están en proceso para apuntar a los agregados de proteínas beta-amiloide y tau que caracterizar la enfermedad de Alzheimer”.

El equipo analizó muestras de cuatro personas diagnosticadas con FTD con una tecnología de punta llamada “microscopía crioelectrónica” (crio-EM) que les permitió buscar amiloides a nivel atómico. Utilizando crio-EM, el Dr. Ryskeldi-Falcon y su equipo pudieron identificar TAF15 por la secuencia de aminoácidos de la que está hecha la proteína. Si bien los investigadores encontraron muchos amiloides TAF15, no encontraron ninguno compuesto de proteínas FUS.

"Este es un resultado inesperado porque, antes de este estudio, no se sabía que TAF15 formara filamentos de amiloide en enfermedades neurodegenerativas y no existían estructuras de la proteína", dijo Stephan Tetter, PhD, primer autor del estudio. "Cryo-EM está transformando nuestra comprensión de la patología molecular de la demencia y las enfermedades neurodegenerativas en general al brindarnos conocimientos que estaban más allá de las capacidades de las tecnologías anteriores".

Si bien la complejidad de la tecnología crio-EM significó que el equipo solo pudo revisar muestras de cuatro personas, la Dra. Ryskeldi-Falcon dice que ahora que se ha descubierto el papel de TAF15 y su estructura, se pueden desarrollar herramientas para detectar agregaciones de la proteína más fácilmente. . Además, la Dra. Ryskeldi-Falcon destacó que dos de las personas que contribuyeron con muestras para el estudio tenían enfermedad de la neurona motora.

"La presencia de los mismos agregados de TAF15 en dos personas que tenían demencia frontotemporal y signos de enfermedad de la neurona motora plantea la posibilidad de que TAF15 pueda contribuir a ambas enfermedades", dijo el Dr. Ryskeldi-Falcon. "Ahora estamos estudiando si el TAF15 agregado aberrante está presente en personas que tienen enfermedad de la neurona motora en ausencia de demencia frontotemporal".

El descubrimiento de una nueva proteína asociada con la FTD abre la puerta a nuevas vías para el estudio de los mecanismos de la enfermedad. Además, la identificación de TAF15 abre la puerta a nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos para la DFT causada por proteínas FET.

La coautora del estudio, Tammaryn Lashley, MD, PhD, ha recibido financiación en dos ocasiones de la Iniciativa de biomarcadores AFTD, recibiendo subvenciones en 2022 y 2018. Otro coautor, Bernardino Ghetti, MD, es miembro del Consejo Asesor Médico de la AFTD.

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