A principios de este año, la empresa biofarmacéutica Alector Anunciado que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) había otorgado una "designación de terapia innovadora" a latozinemab, el fármaco en investigación de la compañía diseñado para abordar la DFT causada por una variante del VERDE La designación especial permite una revisión regulatoria acelerada de terapias destinadas a tratar enfermedades graves. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3 que evalúa el latozinemab, desarrollado por Alector en asociación con GSK.

La AFTD habló recientemente con el vicepresidente de desarrollo clínico de Alector, el Dr. Lawrence (Larry) Carter, sobre el progreso que se está logrando en el desarrollo de opciones terapéuticas para tratar la DFT. La conversación ha sido editada para que sea más breve y clara.

Puede encontrar más información sobre la definición de la FDA sobre terapias innovadoras aquí.

¿Qué enfoque utiliza su empresa para tratar la FTD?

Nuestro enfoque para tratar la DFT en Alector es comenzar estudiando las formas genéticas de la DFT porque esas son áreas donde las causas subyacentes se comprenden mejor que las formas esporádicas de la enfermedad. Por ejemplo, la DFT-VERDE Se cree que la causa es una variante de pérdida de función, o mutación, en una de las dos copias del gen de la granulina de un individuo que codifica la proteína progranulina. Si uno de esos genes no produce niveles normales de progranulina, entonces esa persona puede tener aproximadamente la mitad de los niveles de progranulina que debería tener, lo que resulta en el desarrollo de DFT en casi todos los casos.

Alector ha desarrollado un anticuerpo monoclonal, el latozinemab, que está diseñado para unirse a un receptor llamado sortilina y bloquear la interacción entre progranulina y sortilina, impidiendo la degradación de la progranulina. Al impedir la interacción entre las dos proteínas (sortilina y progranulina), se ha demostrado que el latozinemab aumenta los niveles endógenos de progranulina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo aproximadamente entre dos y tres veces en nuestro estudio de fase 2. Nos gusta este enfoque porque implica aumentar la progranulina del propio cuerpo y solo aumentarla a niveles de lo que se observa en voluntarios sanos sin una variante de pérdida de función, en lugar de aumentar los niveles mucho más altos.

Aprenderemos de los ensayos clínicos sobre la eficacia y el perfil de seguridad de esta y otras terapias que aumentan los niveles de progranulina en diferentes grados. La progranulina puede servir como factor de crecimiento y tener varias otras funciones. Será importante caracterizar de manera integral el perfil de eficacia y seguridad de estas intervenciones en investigación, incluidos los efectos secundarios que puedan experimentar las personas y los cambios en los valores de laboratorio y los signos vitales.

Nota de AFTD: Un anticuerpo monoclonal (mAb) es una proteína sintetizada diseñada para actuar como un anticuerpo, ayudando a estimular el sistema inmunológico innato de una persona al unirse a los receptores y modificar los procesos celulares.

Por favor visite la página de AFTD en DFT y genética Para obtener más información sobre las formas genéticas de la enfermedad..

¿Cuál cree usted que es la necesidad más urgente que debe abordarse para las personas que enfrentan DFT y sus familias?

Realmente creo que esta pregunta la pueden responder mejor quienes tienen experiencia de vida. Una de las cosas que escuchamos todo el tiempo es sobre el tremendo impacto que tiene un diagnóstico de DFT en toda la familia en términos de dificultades económicas. Se ha estimado que es casi el doble de lo que es un diagnóstico de Alzheimer y tratar de controlar los síntomas de conducta, por nombrar solo un par. Creo que la AFTD es un gran recurso para conectar a las familias con recursos, grupos de apoyo, médicos y oportunidades de investigación; a través de estas interacciones podemos aprender sobre las necesidades más urgentes directamente de aquellos que tienen experiencia vivida.

¿Cómo cree que podemos empoderar a la comunidad global de FTD para alcanzar nuestros objetivos compartidos?

AFTD y Alector tienen objetivos muy similares en lo que respecta a empoderar a la comunidad y alcanzar un futuro sin esta enfermedad. La misión declarada en Alector es crear un mundo en el que las enfermedades neurodegenerativas sean cosa del pasado. Por eso también imaginamos un futuro libre de DFT. En este momento, estamos muy centrados en nuestro ensayo de fase 3 en etapa avanzada en FTD-GRN, que podría respaldar la aprobación de la primera terapia modificadora de la enfermedad específicamente para DFT. Al realizar nuestro ensayo, hemos tratado de generar conciencia sobre la DFT, brindar opciones de pruebas genéticas sin costo y ayudar a las personas a encontrar centros de excelencia para DFT porque sabemos que estamos pidiendo mucho a los pacientes y las familias que ya están lidiando con mucho después de un diagnóstico de DFT.

También creo que es necesario ayudar a que la gente escuche su voz (ya sea creando conciencia en sus comunidades o trabajando con organismos reguladores como la FDA o la Agencia Europea de Medicamentos) para ayudar a que todos comprendan mejor la enfermedad y las necesidades no satisfechas que tienen las personas. Además, abogar ante los funcionarios electos puede ser de gran ayuda para generar cambios y empoderar a la comunidad en general. La gente quiere escuchar a quienes tienen experiencia de vida.

La mesa redonda de investigación sobre FTD de la AFTD es otro gran ejemplo de cómo podemos empoderarnos mutuamente para alcanzar objetivos compartidos. Reunir a organizaciones de defensa, la industria, el mundo académico y las partes interesadas en la regulación (que desempeñan papeles importantes y complementarios para desarrollar terapias y mejorar la atención médica y la calidad de vida) para este tipo de reuniones y conversaciones es extremadamente importante. Creo que trabajar en estrecha colaboración entre nosotros, ser transparentes sobre nuestros objetivos y nuestras limitaciones, generar confianza mutua y estar alineados sobre lo que estamos tratando de lograr es una forma en la que podemos empoderarnos mutuamente para alcanzar objetivos compartidos.

¿Qué es lo que considera más alentador del panorama de investigación actual?

Estamos viviendo un momento muy emocionante en lo que respecta a todas las investigaciones y ensayos clínicos que se están realizando en el campo de la demencia frontotemporal y otras enfermedades neurodegenerativas. Actualmente se está trabajando mucho, basándose en el trabajo realizado por organizaciones como el Registro de Trastornos de la Demencia Frontotemporal, ALLFTD y GENFI, lo que ha llevado en parte a los ensayos clínicos intervencionistas que se están llevando a cabo actualmente y que podrían conducir a la primera terapia aprobada dirigida a la demencia frontotemporal; eso en sí mismo es muy emocionante.

Si tenemos éxito en el tratamiento de la DFT,VERDEEntonces tendremos un punto de apoyo y un impulso que podrían trasladarse al tratamiento de otras formas de DFT. La gente está empezando a reconocer que existen patologías subyacentes comunes a estas afecciones: pueden manifestarse de diferentes maneras, pero podemos centrarnos en tratar las causas subyacentes que conducen a los signos y síntomas que podemos observar.

Una buena analogía que estábamos discutiendo durante el almuerzo en la Mesa Redonda de Investigación de la AFTD es el accidente cerebrovascular: un accidente cerebrovascular puede causar diferentes síntomas según el lugar donde se produzca, pero la fisiopatología subyacente es la misma, y eso es lo que debemos tratar. Con la DFT, podemos avanzar hacia el pensamiento sobre la caracterización de la enfermedad en función de la patología (como la patología de TDP-43 o tau) en lugar de tratar de categorizarla en función del comportamiento, el lenguaje o los síntomas motores. Este cambio en la forma en que pensamos sobre la DFT y cómo tratarla podría permitir ensayos clínicos más amplios y vías de desarrollo más rápidas para lo que ahora consideramos diferentes fenotipos de DFT.

Nota sobre la AFTD: Aunque actualmente muchos ensayos se centran en la FTD causada por variantes del gen GRN, su éxito potencial puede ayudar a tratar otras formas de FTD, ya que la enfermedad es causada por una agregación excesiva de proteínas en el cerebro: a menudo TDP-43 (asociada con variantes en los genes C9orf72 o GRN) o tau (asociada con el gen MAPT). Si un fármaco dirigido a una causa genética específica conduce a una agregación reducida de proteínas, los investigadores pueden entender mejor cómo prevenir las acumulaciones de proteína TDP-43 o tau que se encuentran en otras formas genéticas de FTD y en personas sin una causa genética identificable.

¿Cuáles son los desafíos que ve y sus esperanzas sobre cómo las partes interesadas pueden superarlos juntos?

Sé que al referirse a FTD o FTD-VERDE El término “enfermedad rara” tiene connotaciones diferentes para distintas personas, pero existen desafíos reales a la hora de realizar ensayos clínicos o desarrollar medicamentos en poblaciones pequeñas. Necesitamos trabajar juntos para realizar los ensayos clínicos necesarios y convencer a las partes interesadas, incluidas las autoridades sanitarias y los pagadores, de que los beneficios que esperamos ver en los estudios son clínicamente significativos para los pacientes y sus familias.

La AFTD ha sido un gran socio a la hora de ayudar a crear conciencia sobre los estudios disponibles y generar confianza dentro de la comunidad de personas con DFT. Una vez que exista una terapia eficaz, seguirá siendo necesario educar a las familias y a los médicos sobre la esperanza de que ahora haya una opción de tratamiento donde antes no la había. Será un cambio en la narrativa histórica y ese es el día que realmente espero ver.

Nota de la AFTD: Si bien el ensayo Alector sobre latozinemab ha completado la inscripción, varios otros ensayos clínicos están buscando activamente personas afectadas por FTD-GRN para probar otros tratamientos prometedores. Visite el sitio web Estudios que buscan participantes página para obtener más información sobre los ensayos que están reclutando activamente. Registrarse para el Registro de trastornos de FTD es otra forma en que las personas diagnosticadas, sus cuidadores y sus familiares pueden participar en la investigación.

AFTD agradece sinceramente la dedicación constante de Alector a nuestra misión y a las personas a las que servimos. Si está interesado en obtener más información sobre su trabajo, por favor visita su sitio web.