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Asociación entre AFTD y Target ALS

El 5 de mayo de 2020, Target ALS y AFTD anunciaron $5 millones en premios de financiación para el trabajo de seis equipos de investigación para ayudar en el descubrimiento de biomarcadores y tratamientos viables para ALS y FTD, que se superponen en causas genéticas y mecanismos biológicos.

Al unir fuerzas, Target ALS y AFTD están aprovechando la experiencia combinada de investigadores en dos campos, impulsando la colaboración en apoyo de las ideas más prometedoras. Estos proyectos recientemente financiados informarán, y potencialmente darán como resultado, tratamientos viables y los biomarcadores que se necesitan de manera crítica para permitir un diagnóstico preciso y medir la progresión de la enfermedad.

“Estamos orgullosos de unirnos a Target ALS para anunciar la financiación de estos esfuerzos de financiación cruciales”, dijo la directora ejecutiva de AFTD, Susan LJ Dickinson. “Con los desafíos que la pandemia de COVID-19 está agregando para las familias a las que servimos, queremos que sepan que estamos trabajando tan duro como siempre para impulsar un día en que los tratamientos puedan detener FTD y ALS en seco.

AFTD anunció por primera vez su asociación con Target ALS en octubre de 2019. Las subvenciones recientemente anunciadas, a las que la organización contribuye con $2.5 millones, forman el centro de esta asociación.

“La financiación de los esfuerzos de colaboración ha llevado a que la investigación más prometedora surja de nuestro ecosistema de innovación, el modelo que creamos en 2013 para reunir a las mejores mentes y lograr resultados de investigación impactantes”, dijo el director ejecutivo de Target ALS, Manish Raisinghani, Ph.D. “Asociarnos con AFTD ha sido un increíble paso adelante en ese compromiso, que ahora alcanza un hito fundamental a medida que financiamos a beneficiarios que representan la colaboración entre investigadores de la academia, la industria privada y el sector sin fines de lucro”.

Los seis proyectos de colaboración evaluarán formas potenciales prometedoras de detectar y estrategias terapéuticas para abordar la patología de ELA/FTD. Los consorcios seleccionados que recibirán financiación son:

Validación mecánica de los inhibidores de HDAC6 como terapia modificadora de la enfermedad para la ELA y la FTD

(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Clínica Mayo, UZ/KU Leuven)

Los defectos en el transporte axonal, el proceso de mover proteínas, vesículas y orgánulos, incluidas las mitocondrias, desde el cuerpo celular hasta la sinapsis y viceversa, son fundamentales para la patobiología de la ELA y la FTD. Dichos defectos causan o exacerban otros problemas posteriores como la agregación de proteínas, el estrés y la disfunción mitocondrial. En modelos celulares y animales de ALS/FTD, la inhibición de la enzima histona desacetilasa 6 (HDAC6) rescata el transporte axonal y mejora las patologías y los comportamientos distintivos.

Los objetivos de este consorcio son: 1) avanzar en los inhibidores de HDAC6 que penetran en el cerebro como terapia modificadora de la enfermedad mediante la evaluación de neuronas motoras derivadas de individuos que viven con ALS/FTD y de un modelo de ratón con ALS/FTD; y 2) Validar la tomografía por emisión de positrones (PET) HDAC6 en personas con ALS/FTD, para su uso en ensayos clínicos terapéuticos.

Apuntar a G3BP1 y la respuesta de gránulos de estrés como terapia para ALS y FTD

(Novation Pharmaceuticals, Inc., Universidad de Montreal/CRCHUM)

La expresión génica se puede regular a nivel de ARNm influyendo en la estabilidad del ARNm o mediante la traducción. Hallazgos recientes de la Dra. Christine Vande Velde sugieren que la unión de TDP-43 al G3BP1 la transcripción es esencial para su estabilidad y que los cambios patológicos en la localización de TDP-43, como se observa en los casos de ELA y FTD, resultan en un agotamiento de G3BP1 ARNm y por lo tanto el agotamiento de G3BP1 proteína. G3BP1 es un factor de ensamblaje crítico para los gránulos de estrés, estructuras intracelulares que son clave para la supervivencia celular después de la exposición a condiciones nocivas. G3BP1 el agotamiento conduce a una dinámica de gránulos de estrés comprometida y la posterior muerte celular.

Novation ha desarrollado ensayos de alto rendimiento para identificar moléculas pequeñas que pueden influir en la estabilidad y la traducibilidad del ARNm a través de elementos de secuencia, como la región regulada por TDP-43 identificada en G3BP1. Por lo tanto, esta propuesta tiene como objetivo combinar los hallazgos recientes del Dr. Vande Velde con el sistema de descubrimiento de fármacos de Novation para identificar compuestos que puedan contrarrestar los déficits en la dinámica de los gránulos de estrés que pueden ser contribuyentes centrales a la patogénesis de ALS/FTD.

Validación de los compuestos identificados con el celular funcional existente y C. elegans modelos, desarrollados por el Dr. Alex Parker, serán invaluables para demostrar si tales compuestos pueden restaurar G3BP1 niveles, rescatar la función de los gránulos de estrés y preservar la viabilidad neuronal. Este trabajo se concibe como un trampolín para hacer avanzar estos compuestos hacia modelos preclínicos más avanzados y una posible traducción clínica de una nueva terapia para la ELA/FTD basada en esta hipótesis.

Moléculas pequeñas que interactúan con el ARN (SMiRNA™) como estrategia terapéutica para C9ALS/FTD

(Terapéutica de expansión, Instituto de Investigación Scripps)

La forma genética más común de ALS y FTD es causada por una expansión repetida de G4C2 en el C9orf72 gene. El objetivo de este proyecto es diseñar medicamentos de precisión de molécula pequeña que se dirijan al ARN transcrito a partir de la expansión repetida, o r(G4C2)Exp, que causa toxicidad a través de una variedad de mecanismos.

Estos compuestos se probarán en varios modelos de enfermedades preclínicas para comprender y optimizar su potencial terapéutico. Además, estas pequeñas moléculas que mejoran C9ALS/FTD al inactivar r(G4C2)Exp podría proporcionar medicamentos de plomo que pueden administrarse a los tejidos afectados por la enfermedad, sin requerir la administración directa al sistema nervioso central. Por lo tanto, estos estudios podrían reducir la carga para las personas que viven con ALS/FTD y para los proveedores que entregan dichos medicamentos.

Pantalla de moléculas pequeñas para identificar inhibidores selectivos de biocondensados TDP-43 aberrantes en un modelo relevante para la enfermedad

(Merck & Co., Universidad de Pensilvania, Universidad de Pittsburgh)

Los datos emergentes proporcionan evidencia de que la propensión de TDP-43 a someterse a la separación de fases líquido-líquido (LLPS) juega un papel importante en la agregación patológica de TDP-43, lo que contribuye a la patogénesis en ALS y FTD.

Los laboratorios de Donnelly y Shorter demostraron recientemente que el TDP-43 deficiente en ARN sufre LLPS aberrante. Desarrollaron dos sistemas modelo, incluido un modelo celular que emplea una construcción optogenética TDP-43, para inducir selectivamente inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 bajo el control espaciotemporal de la luz.

Demostraron con éxito que el tratamiento con oligonucleótidos compuestos por secuencias diana de TDP-43 previene las inclusiones y rescata la neurotoxicidad en estos sistemas modelo.

Este proyecto colaborativo ejecutará una pantalla de molécula pequeña enfocada usando una combinación de ensayos basados en proteínas y basados en células. La identificación de inhibidores selectivos de la transición de fase aberrante de TDP-43 en el citoplasma podría representar una nueva estrategia terapéutica tanto para la ELA como para la FTD.

Oligonucleótidos antisentido para restaurar la expresión de Stathmin 2 de longitud completa en ELA esporádica

(QurAlis, Universidad de Harvard, Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts)

Esta colaboración está diseñada para proporcionar herramientas, reactivos y posibles terapias dirigidas a la restauración de la expresión de Stathmin 2 frente a la mala localización de TDP-43.

Hace tiempo que se sabe que aproximadamente el 95% de todas las personas con ELA muestran una localización incorrecta de la proteína de unión al ADN TAR (TDP-43). El trabajo previo que utilizó modelos que inducen una expresión muy exagerada de TDP-43 indica que puede haber una toxicidad de ganancia de función debido al evento de mala localización. Es decir, altos niveles de TDP-43 en el citoplasma de una célula pueden provocar la muerte celular. Más recientemente, se demostró que la localización incorrecta de TDP-43 también tiene una toxicidad por pérdida de función.

La pérdida de TDP-43 del núcleo anula su función normal y conduce a un empalme incorrecto de varias proteínas. El mayor cambio está en el empalme y la expresión de Stathmin 2. Stathmin 2 se expresa en gran medida en las neuronas motoras y es necesario para el mantenimiento y la salud axonal normales. La presencia de Stathmin-2 alterado puede ser un indicador de la patología TDP-43 que ocurre en aproximadamente la mitad de todas las personas con FTD y la mayoría de las personas con ELA. El Stathmin-2 truncado podría actuar potencialmente como un biomarcador sustituto, reflejando la patología TDP-43 y posiblemente como una medida de la efectividad de los tratamientos dirigidos al TDP-43.

Esta colaboración está diseñada para lograr tres objetivos: 1) desarrollar un modelo de roedor humanizado que pueda usarse para ayudar en el descubrimiento de fármacos; 2) proporcionar compuestos de herramientas y posibles fármacos candidatos; y 3) proporcionar un ensayo de biomarcadores que se puede usar para determinar que los compuestos funcionan como se desea para las personas con ALS/FTD.

Poli(GR) y poli(GA) como biomarcadores y dianas terapéuticas en C9ORF72-ALS/FTD

(Biogen, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan)

Las mutaciones del gen C9ORF72, la causa genética más común de ALS y FTD, dan como resultado la producción de cinco proteínas repetidas de dipéptidos (DPR) diferentes. Los DPR parecen desempeñar un papel central en la patogenia de la ELA/FTD, y los modelos animales que los expresan exhiben muchas características de la enfermedad humana.

Los estudios han indicado que la reducción de los niveles de estas proteínas en sistemas experimentales puede aliviar los fenotipos relacionados con la enfermedad, lo que sugiere que las intervenciones dirigidas a la reducción selectiva de las DPR pueden representar estrategias terapéuticas prometedoras. Pero queda por determinar si los DPR pueden servir como biomarcadores para el diagnóstico o la participación de objetivos. Para abordar estas preguntas críticas, este consorcio trabajará en conjunto para: (1) medir DPR seleccionados en muestras de tejido de portadores de la mutación C9ORF72, así como modelos celulares experimentales derivados de pacientes C9ORF72; y (2) Identificar posibles conductores terapéuticos que reduzcan eficazmente el nivel y/o protejan contra la toxicidad de DPR en modelos animales y celulares de C9ALS/FTD.